内在的癌症干细胞可塑性被揭露

by admin on 2020年1月16日

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到目前为止,研究人员一直认为实体瘤的生长来源于以特定表面标志物为特征的癌症干细胞,这些标志物以固定的等级顺序发展。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症研究中心的研究人员称,一种常见的遗传缺陷使胶质母细胞瘤向错误类型的免疫细胞传播分子信息,召唤保护和培育脑肿瘤而不是攻击它的巨噬细胞。

胶质母细胞瘤是一种侵入周围脑组织的侵袭性脑癌,因此手术治疗极为困难。即使化疗和放射成功地破坏了大部分患者的胶质母细胞瘤细胞,它们也可能不会影响癌症干细胞。这一小部分肿瘤细胞具有无限生长和繁殖的能力,并可导致肿瘤复发。

因此,这种癌症干细胞负责肿瘤进展并产生特定类型的更分化的癌细胞,其命运是预先确定的。在由卫生研究所卢森堡(LIH)领导的一个跨学科联合项目,研究人员现在表明,胶质母细胞瘤的癌细胞

高级作者,癌症生物学教授,MD安德森前任主席Ronald
DePinho博士说,该团队在缺乏功能性癌抑制基因PTEN的胶质母细胞瘤小鼠模型中的工作指出了治疗最常见和致命脑肿瘤的新潜在目标。

为了研究这些肿瘤并测试新疗法,加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员使用携带由接受手术的患者捐赠的胶质母细胞瘤肿瘤样本的小鼠。通过这种方法,他们最近发现用靶向癌症治疗和多发性硬化症(MS)药物teriflunomide治疗可以停止胶质母细胞瘤干细胞,显着缩小肿瘤并提高小鼠存活率。

  • 显着积极的实体脑肿瘤 –
    他们的表型特征明显的发育可塑性和比认为限制较少。癌症干细胞,包括它们的后代,能够适应环境条件并经历可逆转化成各种细胞类型,从而改变它们的表面结构。结果意味着靶向癌症干细胞的特定表面结构的新型治疗方法将具有有限的效用。该研究小组已将研究结果发表于自然通讯于2019年4月。

所有胶质母细胞瘤中约三分之一是PTEN缺陷的。胶质母细胞瘤的中位生存期约为12至15个月,只有5%的患者存活5年。

该研究于2019年8月7日在Science Translational Medicine上发表。

胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤。由于它们的快速增长,受影响者的预后通常很惨淡。许多患者对新的治疗方法抱有希望,该方法利用针对存在于未成熟胶质母细胞瘤细胞亚群表面上的特异性标志物的药物结合抗体。这些抗体

我们已经确定了一种在PTEN缺陷性胶质母细胞瘤中被激活的共生回路,它在进入肿瘤微环境的癌细胞和巨噬细胞之间产生相互支持的关系,并为肿瘤提供生长因子支持,DePinho说。

加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授,神经肿瘤学主任和脑肿瘤主任医师,医学博士杰里米里奇说:我们过去常常认为我们会找到一个治疗胶质母细胞瘤的神奇子弹。
UC圣地亚哥健康研究所。但现在我们意识到,我们需要找出驱动每位患者独特肿瘤的因素,并为每个人量身定制治疗方案。

  • 药物偶联物结合到表面,然后内化并杀死癌症干细胞。

新萄京棋牌app,巨噬细胞吞噬和消化微生物,细胞碎片和肿瘤细胞作为免疫反应的一部分,它们分泌影响其他细胞的细胞因子。他们是两极的。在它们的M1形式中,它们主动协助免疫反应并抑制肿瘤生长。在M2中,它们处于修复模式,有助于免疫后恢复,这也可以促进癌症的生长和进展。

近年来,个性化癌症疗法的愿望导致了几种靶向癌症疗法的发展。这些药物通过抑制癌细胞依赖的特定分子来生长和存活。因此,与传统疗法(例如化学疗法和放射疗法)相比,靶向疗法可以更好地起作用并且引起更少的副作用。然而,有针对性的疗法并没有像科学界所希望的那样成功。Rich说,这是因为通常不足以抑制一个分子或通路驱动肿瘤形成或存活

显着的单元状态转换

在胶质母细胞瘤中发现的活细胞多达一半是巨噬细胞。研究人员指出,它们是形成肿瘤微环境的主要成分。

  • 癌细胞会找到补偿的方法。

然而,现在发表在Nature
Communications杂志上的结果表明,这种方法可能会被误导:我们将实验室中的癌细胞暴露于某些压力因素,如药物治疗或缺氧,Anna
Golebiewska博士解释说,他是初级首席研究员。
LIH肿瘤科的NORLUX神经肿瘤学实验室和该研究的共同第一作者。我们能够证明胶质母细胞瘤细胞能够灵活地应对这些应激因子,并且可以随时将自身转化为具有不同表面标志物的细胞类型。这种可塑性允许细胞适应其微环境并达到有利的环境特异性异质性,使其能够维持和生长,并且最有可能逃脱治疗性攻击。

第一作者,Peiwen
Chen,博士,癌症生物学博士后研究员,DePinho及其同事开始寻找与肿瘤微环境中免疫变化相关的胶质母细胞瘤的常见突变。

作为科学家,我们经常看到癌症干细胞正在做什么的小概述,Rich说,他也是康涅狄格州加州圣地亚哥分校Sanford再生医学联合会和桑福德干细胞临床中心的教员。作为一名临床医生,我也试着从更大的角度来看。我不是只想找一两种药来帮助我的病人,因为我认为它会采取一种完全个性化的鸡尾酒来制造许多不同的药物。癌细胞在奔跑。

来自卢森堡,挪威和德国的科学家团队由LIH的Simone P.
Niclou教授领导,他提出其他肿瘤类型的肿瘤细胞也可能不受限定的等级原则的限制,而是可以使其特征适应当前的环境条件。Golebiewska博士说,乳腺癌和皮肤癌也出现了同样的现象。这一观察结果预示,特异性针对癌症干细胞标志物的癌症疗法可能不会在患者身上取得成功。

他们不仅定义了将巨噬细胞带入胶质母细胞瘤的途径,还确定了巨噬细胞分泌的生长因子,从而保护癌细胞免受程序性细胞死亡并促进新血管的生长。

为了继续复制,胶质母细胞瘤干细胞需要继续制造更多的DNA,为此,他们需要制造嘧啶,这是DNA的构建模块之一。在六个不同的数据库中挖掘可用于数百名胶质母细胞瘤患者的肿瘤基因组数据,Rich的团队注意到嘧啶代谢得分越高,患者存活率越差。

新发现有助于优化未来的标准治疗方案。在实验室实验中,研究人员能够证明环境因素,如缺氧和肿瘤微环境的信号,可以诱导癌细胞改变其特征。这种微环境,即癌症的直接环境,包括影响肿瘤生长的细胞和分子。Golebiewska博士强调,一旦我们确切了解导致肿瘤细胞可塑性的原因,我们就可以设计出针对可塑性信号的联合疗法,从而改善治疗效果。

我们首先发现只有PTEN缺乏,而不是其他常见的遗传改变,与胶质母细胞瘤中的巨噬细胞浸润有关,Chen说。

成为一个癌症细胞需要付出很多努力。他们必须不断努力,找到共同生存和发展的途径,里奇说。并不是说我对他们表示同情。但知道这一点有助于我们知道他们可能会在哪些地方出现弱点。

合作和资金

在一系列实验中,在PTEN敲除细胞系和后来的胶质母细胞瘤小鼠模型中,他们显示:

MS药物teriflunomide恰好阻断形成嘧啶的酶。Rich和团队发现teriflunomide在实验室中抑制胶质母细胞瘤细胞存活,自我更新和肿瘤起始。更重要的是,研究人员发现,与单独使用特立氟胺相比,患者来源的肿瘤略微缩小,与模拟治疗的小鼠相比,携带它们的小鼠存活时间更长。

该研究是NORLUX神经肿瘤学实验室与LIH其他研究单位和平台之间的合作。来自LIH的研究人员还与他们的长期国家合作伙伴密切合作,他们通过横向研究项目与卢森堡大学卢森堡系统生物医学中心和卢森堡医院中心神经外科紧密联系。此外,该项目还与德国德累斯顿工业大学,德国海德堡大学和挪威卑尔根大学的国际合作伙伴共同开展。这项由不同研究和临床参与者共同完成的研究为该研究提供了一个真正的跨学科维度。

随着PTEN的下调,一种名为YAP1的基因被激活,这是一种转录因子,可增加LOX的表达,这是一种新型巨噬细胞吸引子;

该团队还测试了两种靶向癌症治疗方法:BKM-120,一种抑制剂,在缺乏一种名为PTEN的酶的情况下,在胶质母细胞瘤细胞中表现最佳;拉帕替尼,一种用于治疗由表皮生长因子受体(EGFR)突变驱动的癌症的抑制剂)。单独使用BKM-120治疗,与模拟治疗的小鼠或特立氟胺治疗的小鼠相比,肿瘤适度缩小并且小鼠存活甚至更长。

LOX连接巨噬细胞上的1整合素-PYK2通路,促使它们迁移到肿瘤微环境中;

但是当用特立氟胺和BKM-120治疗时,与模拟治疗的小鼠或单独接受任一治疗的小鼠相比,肿瘤平均显着缩小并且小鼠存活时间显着更长。

巨噬细胞通过分泌生长因子SPP1直接帮助胶质瘤细胞,该团队显示增加癌细胞存活和血管形成以保护肿瘤。

我们对这些结果感到兴奋,特别是因为我们正在讨论一种已知对人类安全的药物,里奇说。但是这个实验室模型并不完美

是的,它使用的是人类患者样本,但它仍然缺乏胶质母细胞瘤在人体内的背景,例如与免疫系统的相互作用,我们知道它在确定中起重要作用。肿瘤生长和存活。在这种药物可用于胶质母细胞瘤患者之前,人体临床试验对于支持其安全性和疗效是必要的。

阻止LOX会缩小肿瘤,阻止巨噬细胞浸润

该团队开发了具有高表达LOX,YAP1和巨噬细胞标记物的胶质母细胞瘤的人类异种移植小鼠模型。使用shRNA,小分子LOX抑制剂BAPN或抗LOX抗体消除这些模型中的LOX会损害肿瘤生长并显着减少巨噬细胞浸润。

在四种PTEN缺陷的胶质母细胞瘤小鼠模型中的LOX抑制延长了所有模型中的存活。

阻断LOX对胶质瘤细胞增殖没有影响,但确实增加了癌细胞程序性细胞死亡并减少了支持肿瘤的血管的形成。

作为对他们的发现对人类可能产生的影响的首次检查,该团队对来自癌症基因组图谱的489个人胶质母细胞瘤样本中的已建立的巨噬细胞特征进行了无监督聚类。

通过巨噬细胞高(201),巨噬细胞培养基(153)和巨噬细胞低(135)组的病例聚集,以及分析肿瘤相关巨噬细胞与来自胶质母细胞瘤小鼠模型和患者的血液来源单核细胞相比,他们确定了八个与患者巨噬细胞浸润相关的基因。在这8个中,SPP1是表达增加最多的基因。

与巨噬细胞低簇中的患者相比,巨噬细胞高组具有更频繁的PTEN突变或缺失,更高的YAP1和LOX表达以及更差的存活。

LOX,SPP1是PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的新靶标DePinho说,该途径中最具靶向性的成分是LOX和SPP1,其中正在开发的药物可以击中这两种基因。

小鼠的结果非常引人注目,人类胶质母细胞瘤的相关研究为在复发性胶质母细胞瘤患者的临床环境中激发这种方法的测试提供了额外的信心,DePinho说。

他说,重要的是只招募那些患有PTEN缺陷的肿瘤,因为他们的研究显示LOX抑制在野生型PTEN的肿瘤中不起作用。

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