兔唇治疗迎来新技术 干细胞可助面部修复

by admin on 2020年4月17日

 兔唇的定义

什么是唇腭裂

 一、术前正畸的历史回顾

 

先天性唇裂的形成是因为胚胎时期上唇的发育受到阻碍,导致上唇形成单侧、双侧或正中的裂隙。先天性腭裂
是因为胚胎时期向腭部融合的突起发育受到阻碍,造成口腔与鼻腔的相通,导致腭部中央形成裂隙。由于这两种畸形常常合并存在,因此我们统称为唇腭裂畸形。唇腭裂是最常见的颜面裂畸形,发病率约为1/600
至1/1000,男性较多。

 

兔唇,又称唇裂、腭裂,若两者同时发生则称唇腭裂,是一种口腔颌面部的先天性发育畸形,其显着表现为上唇开裂、鼻部塌陷。病因可能是胎儿在母体内发育过程中受到某些因素的影响,造成头面部软组织的发育障碍。据统计,在我国,新生儿唇腭裂的发生率约为1∶1000。

唇腭裂还有可能伴有些什么别的畸形

  婴幼儿期术前矫形技术(Orthopedic)的概念在唇腭裂治疗史上已有几百年历史,国内临床上习惯称之为术前正畸治疗,早期的技术观点是后退前颌骨及缩小唇部裂隙。早在1561年,Franco就提出了采用头帽作为支抗牵引前颌后退的技术(图1)。1689年,Hoffmann采用面部捆绑的方法来缩小裂隙并防止术后复裂(图2)。1927年,Brophy采用的术前正畸方法是将银丝穿过两侧牙槽裂隙端,然后逐步旋紧金属丝使牙槽骨段相互靠近,但是后来发现这种方法严重影响上颌骨或牙齿的生长,因而被废弃。

 

有些唇腭裂孩子会伴有先天性心脏病或其他颅面、四肢的畸形。有时唇腭裂只是全身性综合征在唇腭部的表现,因此唇腭裂的患儿还应该做全身的系统检查。大多数的唇腭裂患者都不会合并智力障碍。

 

目前全球普遍认同的是综合序列治疗方案。首先是正畸治疗,为修复创造有利的硬组织条件。常规唇腭裂修复术一般安排在患儿出生后
3~6
个月,还可根据情况择机安排二次手术。王菲和李亚鹏的女儿李嫣自被诊断为唇裂,从3个月到现在(12岁),就已经完成了三次手术。

为什么会得唇腭裂

  现代唇腭裂术前正畸概念是由McNeil在1950年提出的,他认为唇裂修复以后上颌内缩不可避免,因此应在唇裂手术前矫形并保持骨段位置。他采用的术前正畸装置有整块腭护板和分块腭护板两种形式。之后的40年里又相继出现了多种技术,但都未包含矫正鼻软骨畸形,直到1993年由Grayson等提出的术前鼻牙槽塑型技术(PNAM)才弥补了这一不足。这项技术能同时矫正牙槽突、唇部和鼻部的畸形。它所使用的装置与Hotz矫治器(1987)类似,最大的改进是增加了鼻撑。这种矫治器不需要完整的鼻底作支持、能控制鼻撑的方向、同时塑型牙槽嵴和鼻软骨(图3)。

 

唇腭裂的发生是由于胚胎发育早期双侧唇部和腭部的突起融合障碍所致,但具体的致病因素往往并不明确。少数孩子有遗传因素,大多数是由于母亲在怀孕早期有病毒感染、药物中毒、缺氧、营养缺乏、化学物品中毒、放射线辐射的病史,有时母亲在怀孕期间情绪过于紧张也有可能对胎儿的发育造成不良影响,导致唇腭裂的发生。

 

不过,医学界认为唇腭裂手术可能会对患者面部的生长发育,例如颌骨和牙槽骨的发育等产生一定的抑制作用。但是,最新的研究表明,使用从脐带血中提取的干细胞可能帮助减少唇腭裂患儿所需的手术次数。

唇腭裂会有哪些影响

  二、术前正畸的意义

 

唇裂有损患儿的容貌,腭裂会影响患儿的发音,唇腭裂患者可能出现上颌骨的发育不良,出现上颌后缩、面中部凹陷、反颌畸形,牙槽嵴裂的患者由于牙弓的连续性受到破坏,可能存在牙列不齐、咬合异常、牙齿萌出障碍等。唇、腭裂患儿有吸吮困难,有的容易发生上呼吸道感染,有些还容易罹患耳朵的疾病。由于容貌的缺陷、发音的障碍,随着年龄的增长,这些孩子往往出现严重的心理问题。

 

干细胞帮助面部缺陷修复

唇腭裂的治疗原则是怎样的

  在过去的50年里,出现了多种术前正畸技术,目的是为唇裂修复创造条件,提高了手术的效果(图4,5)。虽然对于术前正畸的远期效果仍需进一步观察,但PNAM的确是唇腭裂的序列治疗中一种很好的补充。

 

唇腭裂的治疗是一个系统的工程,我们称之为序列治疗,它需要由包括整形外科医生在内的多学科医师参与的团队互相协作、分步骤进行。团队的组成包括整形外科医生、儿科医生、口腔正畸科医生、正颌外科医生、耳鼻喉科医生、语音治疗师、心理医生等成员。唇腭裂的患者大致要经过3次或3次以上的序列手术治疗才能最终达到满意的效果。3个月左右时,身体条件较好(国外的标准是出生后10周、体重大于10磅、血色素大于10克――我们可以参照),可以行唇裂修复术。如果是双侧唇裂的患儿,手术时间应推迟至出生后6个月。6个月-2岁要完成腭裂修复手术,因为此时患儿已开始学说话,在患儿开始学说话前及时手术、术后配合语言训练对日后患者的发音说话至关重要。如果唇腭裂同时存在,应分开手术,在唇裂手术修复后6个月进行腭裂的修复。5-6岁上学前可以做较小的软组织整形,以利于患儿在上学后心理的发育。9岁以后做牙槽嵴裂的植骨修复,以便使裂开的牙槽骨融为一体,关闭口腔和鼻底之间的漏洞,并同时做鼻唇部畸形的整形,进一步改善面部外形。尽管在早期已经做了上述手术,但随着患者的生长发育,大多数患者至成年后会遗留程度不同的面部畸形或上颌骨发育不良,表现为唇鼻畸形、上颌骨后缩、面中部凹陷以及反颌畸形,需要通过整形外科医生手术矫正唇鼻畸形或由正颌外科医师通过截骨手术进一步改善畸形和恢复咬合功能。手术前后都需要口腔正畸科医师的密切配合。如果腭裂患者手术后仍然存在腭咽闭合功能不全,发音异常没有改善,并且语音治疗效果不显著,还需要通过手术来矫正患者的腭咽闭合不全。

 

近日,哥伦比亚的科学家在《颅面外科杂志》刊发了一篇文章“干细胞移植在唇腭裂手术治疗中的重要性”,其初步研究结果证实,来自脐带血的干细胞能帮助婴儿唇腭裂的修复,减轻炎症反应,改善瘢痕形成。

什么是腭咽闭合不全

  (一)对鼻畸形改善

 

口腔与鼻腔在后方的咽部连通。但在发某些音时,需要软腭上抬和周围肌肉的收缩关闭口腔和鼻腔之间的通道,使气流在口腔内回旋发出各种语音,这就是正常的腭咽闭合。腭裂畸形的患者由于存在腭部的纵行裂隙,不可能达到腭咽的完善闭合,所以会出现发音不清。即使腭裂修复手术很成功,也可能由于腭咽部先天发育不足腭咽部肌肉运动无力或瘢痕挛缩出现腭咽闭合不全。除了少数较轻的腭咽闭合不全可以通过语音训练代偿以外,大部分需要通过手术矫正。

 

从2007年到2016年,9名新生患儿通过产前超声确诊为唇裂或唇腭裂,进入干细胞组(治疗组)。另有9名病情相近的患儿加入对照组,接受除干细胞以外的其他治疗措施。

唇腭裂的手术是否安全

  唇裂鼻翼软骨形态不像正常孩子那样是拱形的,多为扁平状,表现为鼻翼塌陷。而在出生早期,鼻翼软骨是有可塑性的。利用这一生理特点,通过术前矫形可以使原来扁平的鼻翼软骨变成具有正常曲度的拱形。这点尤为重要,因为鼻翼软骨的曲度对鼻部形态的影响重大,而以后靠手术来改变鼻翼软骨的曲度是非常困难的。术前鼻-牙槽塑型可以显著改善鼻部的对称性,延长鼻小柱,抬高鼻翼,改善鼻外观,且矫治进行越早,效果越显著、越持久。Bennun等(1999)发现,早期进行鼻部矫正的患者,6年后鼻翼形态良好,鼻孔能保持长久的对称,未出现鼻翼软骨的扭曲塌陷。Maull等(1999)对比了使用鼻撑和不使用鼻撑的术前正畸,发现鼻-牙槽塑型矫治后,鼻的对称性明显改善,效果可维持到儿童期(5岁左右);而未使用鼻撑的患者,到5岁左右鼻畸形仍无改善。Barillas等(2009)发现接受了PNAM治疗的患者与未接受此项治疗的患者相比,鼻翼软骨和鼻中隔软骨更加对称。Pai等(2005)通过研究也发现PNAM能改善鼻部对称性,但在患者1岁时候鼻孔的宽度,高度以及鼻小柱偏斜角度都有一定程度的复发。Liou等(2004)对25例经过PNAM治疗,并完成一期唇裂整复术的单侧完全性唇腭裂患儿做了为期3年的跟踪随访。结果发现,其鼻部的对称性在术前正畸以后有明显改善,在唇裂术后进一步改善。但术后1年,患侧鼻翼出现塌陷,对称性破坏,之后趋于稳定。他们认为,塌陷的原因在于术后1年健患侧发育的差异,因此建议在进行术前鼻牙槽塑型治疗时尽可能缩窄牙槽突裂隙,术中对鼻垂直向做过度矫正,术后使用鼻模维持鼻形态。

 

所有的手术都可能存在发生意外和并发症的风险,唇腭裂的手术也不例外。一般来说,选择具有医疗资格的正规医院和具有唇腭裂修复经验的专业医师是降低风险的正确选择。另外,手术前医患双方充分的沟通也是降低手术风险的必要条件。

 

干细胞治疗组9名患儿出生后脐带和胎盘中的血液(脐带血)被收集,其中至少3名患儿的脐带也被保留了下来。研究者从中分离出干细胞,经过处理后分管冷冻保存,以备后期的多次手术时使用。

如果选择手术应做什么准备

  (二)对早期语言发展的意义

 

唇腭裂修复手术之前,要保证患儿充分的营养和正常的发育,避免呼吸道感染,以使患儿在全身健康状态下接受手术。手术前应训练患儿适应汤匙或滴管进食,以利手术后的恢复。

 

9名患儿中,有5人只有唇裂,4人伴有腭裂。最长随访时间为10年,平均随访时间为4年,其中有3人在1岁左右还接受了第二次治疗。首次治疗注射的总有核细胞数是19.92X10^6,干细胞平均数量是9.76X10^4。在最新入组的两个患儿身上,研究者还加大了干细胞剂量。

牙槽嵴裂植骨之前,应针对牙齿扭曲或牙列不齐进行牙齿正畸治疗。有条件的话,应进行洁齿治疗,以减少感染的发生。

  语言前期的发展迟缓是婴儿在腭部裂隙未封闭的口腔环境中无法进行正常发音的必然结果。口鼻腔的相通使发音扭曲(鼻音化),硬腭的缺失使婴儿丧失了一块重要的“语音练习区域”,使舌前部的发音受到了影响。Trost-Cardamone等(1998)提出了是否能够通过给腭裂婴儿佩戴腭护板来促进其语音以及音韵发展的设想,因为腭护板能够为婴儿在VocalPlay阶段和babbling阶段提供一个重要的舌可以接触的构音表面。也有不少学者对腭护板的使用进行了研究,但是腭护板的使用能够确实促进辅音的发展方面的数据却甚少。Dorf等(1985)报道关于11位早期佩戴腭护板之患儿的语音研究结果,在这些患儿中,佩戴失败以及手术时间较晚的患儿表现出了代偿性发音,而佩戴护板至腭成形术前的患儿则表现出了正常的语言发展。Konst等(1999)报道了在咿呀学语阶段佩戴护板对辅音发展的影响,结果表明腭护板的佩戴可以促进舌尖音的发展。但是在Hardin-Joneset等(2002)的研究中却没有得到相同的结果。Konst等(2000)的研究结果显示,腭护板的佩戴对2-3岁患儿语言理解度的提高是有益处的,但这些研究对患儿腭裂术后的构音发展均未报告具体的结果。Keiko等(2006)的研究表明,持续使用腭护板至腭裂术前对患儿的语音发展有促进作用,且腭护板的佩戴能够阻碍异常的舌体运动,减少腭化构音的出现几率。

 

腭咽闭合不全矫正术之前应行鼻咽纤维镜和X线动态摄影等检查,了解腭咽闭合不全的状态和严重程度,已决定手术方案。

 

随访结果表明,干细胞治疗组患者唇部软组织炎症反应较轻,瘢痕肥大较少,术后无上颚瘘或裂开,软硬腭间纤维化程度较轻。统计学分析表明,与对照组相比,干细胞组唇部炎症过程的改善,差异有统计学意义。

正颌手术术前需要拍x线片了解和测量上下颌的畸形情况,必要时还可以做三维CT检查。并做上下颌咬合模型,在模型上预先设计截骨手术方案。有些咬合关系异常的患者还应在术前进行牙齿正畸治疗。

  综上所述,腭裂术前的干预处理可以得到促进婴儿语音发展的结论,但是以上文献均未提示腭护板佩戴过程中的具体问题(如患者依从性问题,腭护板是否需要更换等问题),而汉语语系的唇腭裂患儿会表现出怎样的发展态势,也无文献报道。

 

手术选择什么样的麻醉

 

两组腭裂宽度无明显差异。早期使用腭板和持续维护这些设备有助于充分发育腭板,使用干细胞可能是加速这一过程的有利因素。

除了对成年人进行唇鼻畸形的矫正手术可以选择局麻方式以外,无论是幼儿的唇腭裂修复手术、学龄期牙槽嵴裂的植骨手术,还是成人期的正颌手术都需要选择全身麻醉。

  (三)对其它方面的影响

 

手术是怎样进行的

 

10年前,在这项研究开始时,监管机构还不允许进行干细胞扩增。研究者认为,越来越多的研究已经证明,干细胞的扩增是可能的,这将显着增加应用的干细胞数量,从而改善这些细胞在唇腭裂患者中的临床应用效果。

唇裂手术的具体方式有20多种,但基本原则都是将两侧裂隙的边缘切开,分层缝合粘膜、肌层和皮肤,使裂侧的形态尽量与健侧对称,恢复唇部组织的连续性和形成形态良好的人中。选择什么样的术式,应该在和医生充分沟通之后由医生根据具体情况来决定。

  除上述之外,PNAM能阻止舌体习惯性伸入裂隙,避免了对上颌骨发育的不利影响。PNAM可以在术前使上唇及鼻部组织获得更好的位置,软组织张力减少,从而减少了唇裂术后的瘢痕,降低了口鼻瘘及鼻唇畸形发生率。PNAM能使牙槽骨更好的对位,缩小腭部裂隙,为牙齿的萌出提供了更好的条件。PNAM另外一个优点是,使患者家属主动参与唇腭裂患儿的治疗,增进父母与孩子的感情。

 

腭裂修复最主要的目的是通过闭合裂隙使患者形成良好的腭咽闭合,为正确的发音打好基础。腭裂手术时医生在上腭的两侧作切口,游离后将软组织向中间推移,分层缝合两侧的肌肉、粘膜和粘骨膜而重建上腭。

 

案例分析

唇裂修复后还可能留有切口的瘢痕增生、鼻翼和鼻小柱畸形等,这些可在学龄前作进一步处理,或者在青春期后面部软组织发育完善后再次手术矫正。

  三、关于术前正畸的争议

 

牙槽嵴裂植骨修复术一般选用自体松质骨填充于牙槽嵴的裂隙中,以恢复前颌骨的稳定和牙弓的完整,诱导异位的牙胚萌出并长入缺牙间隙。

 

英国每日科学网(Science Daily)在报道本次研究时,提到了一个特别的案例。

腭裂修复术后应进行语音治疗。如果患者仍然存在腭咽闭合不全,语音治疗效果不佳,可以在经过充分的检查之后行腭咽闭合不全矫正术。根据腭咽闭合不全的具体情况,可以选择咽后壁瓣成形术、咽腭肌瓣成形术、咽后嵴增高术、颊肌粘膜瓣转移术等手术方式。

  到目前为止,术前正畸治疗仍存在争议。术前正畸对减轻唇腭裂一期修复术的难度是有帮助的,尤其是对严重的、颌骨异常前突的双侧唇腭裂患儿。争议的焦点是术前正畸对孩子未来的牙颌发育有没有意义。

 

上颌骨发育差面中部凹陷明显的病人应该行正颌手术治疗。术中将后缩的上颌骨截断前移,以恢复面中部的前突度及上下牙的咬合关系,矫正面中份凹陷和反牙合畸形。早期未做植骨修复的患者,上颌骨多为两段或三段,在分块截骨前移后,还需同时植骨修复裂隙。对严重的病例,有时还需要同时将前突的下颌骨截骨后退,才能达到最佳的手术效果。

 

一个女婴的唇腭裂涉及到牙齿生长的骨骼区域。经过手术及干细胞治疗,她的腭裂闭合,新骨的长出为正常的牙齿萌出提供了良好的位置和支撑。患者5岁时的影像学检查显示,下颌骨裂处的厚度良好。

手术后应该注意什么

  (一)术前正畸的必要性

 

唇裂修复术后上唇应用唇弓保护,应对患儿双手制动,避免抓挠术区。缝线一般在术后5-7天拆除。

 

手术的成功意味着她以后可能不再需要手术了,这也是干细胞治疗的一个主要优势,避免后期的骨移植手术,减少手术对颌骨发育带来的干扰。

腭裂修复术后患儿应注意避免喂热的食物。

  目前多数的观点是,对于完全唇裂,尤其是双侧完全唇裂应该接受术前矫形治疗。完全性唇腭裂患儿面中部组织缺损及上颌骨连续性中断,造成面中部肌附着部位及功能异常,这种异常使患儿自出生后就受到外界因素影响,很快发生组织移位。单侧或双侧唇腭裂移位表现不同,但无论双侧还是单侧都存在裂隙,舌体自然地位于裂隙中,由于舌肌向前上方异常运动,致使牙槽部裂隙逐渐增宽,腭部更加高拱,鼻畸形亦更为严重。为了尽早改变面中部肌的异常牵引和舌体的异常运动,患者在新生儿期行正畸治疗是有意义的。但欧洲一些学者在回顾性比较研究后认为唇裂术前矫形对上颌骨的发育没有意义。

 

唇腭裂修复术后一周都应进流质饮食,术后2-3周进软食,

 

骨移植手术目前是唇腭裂治疗的标准技术,不仅可能会对面部发育产生影响,而且需要从孩子身体其他部位(通常是臀部)取出骨骼,还有潜在的并发症,使患儿不得不接受多次额外的手术。

腭裂修复术和腭咽闭合不全矫正术后3个月即可开始系统的语音治疗。

  (二)术前正畸对唇部及牙槽部的矫治意义

 

正颌手术术前术后都要进行牙齿的正畸治疗。

 

研究者指出,患者需要进一步的随访观察,以确保上颌骨有足够的骨厚度。研究人员强调,目前还需要在大样本中进一步研究评估这项干细胞技术,其中就包括确认骨形成是否源于干细胞。

由于唇腭裂治疗的序列性,无论是家长还是患者都应与治疗医师保持联系以便及时复诊。

  术前牙槽塑形可以将分开的上颌牙槽骨段引导至正常的位置,当裂隙宽度缩窄时,就有可能形成一个完整骨桥。Hotz(1987)、Santiago等(1998)的研究发现,术前牙槽塑形可以使二期牙槽突植骨率下降至少60%,并且这一治疗过程不会影响面部生长发育。Huang等(1993)通过研究指出,俯睡患者的牙槽裂隙宽度下降最快。吮吸对腭护板产生的压力使健侧的牙槽突向患侧靠拢,胶布的粘贴提供外部压力,使上唇和牙槽裂互相靠近,减小鼻底宽度,减小上唇在术前和术后的张力,最终减少疤痕的形成。这很可能可以减少二期牙槽植骨手术和减轻术后疤痕。

 

 

结语

  (三)术前正畸对唇裂鼻畸形的矫治意义

 

 

脐带血库作为一个实体储存库,对于儿童罕见病的尽早治疗有非常积极的意义。而脐带血含有的丰富干细胞,使得各国科学家都高度重视脐带血在再生医学领域的作用,全球与脐带血干细胞相关的临床研究数量不断增加。

  如何在完全唇裂修复中改善鼻部对称性是一项巨大的挑战。尽管外科医生尝试在初次唇裂修复时进行同期鼻部矫形,但是长期效果任然存在质疑。Millard(2008)和Grayson等(1975)提出唇裂和鼻畸形需要尽可能早的进行修复。在初期唇裂修复术之前进行鼻软骨矫正的观点得到了Matsuo和Hirose(1984)的支持,但是他们的设计制作的装置只能应用于鼻部畸形程度较轻微的不全唇裂患者。而PNAM矫治器在腭护板的基础上添加了鼻撑,应用范围扩大。

 

 

随着科学技术的持续进步,脐带血有望在未来发挥更大的价值

  Barillas等(2009)发现,接受PNAM治疗的患者与未接受此项治疗的患者相比,鼻翼软骨和鼻中隔软骨更加对称。Liou等(2004)通过测量照片对25位唇腭裂患儿进行鼻部对称性、发育和复发的评估,他们的研究显示在鼻-牙槽塑型后鼻部对称性有明显的改善,并且一直保持到首次唇裂修复术后。术后一年对称性有所复发,但随后则保持稳定。他们认为复发的原因是由于鼻部健患侧的术后生长能力不一致。Pai等(2005)通过研究,发现PNAM能改善鼻部对称性,但在患者1岁的时候鼻孔的宽度、高度以及角度都有一定程度的复发。

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  上述研究显示经PNAM治疗后,患者鼻翼宽度和鼻小柱高度的对称性有显著的改善,但是远期效果还有待进一步随访观察。

 

  (四)对上颌骨发育的影响

 

  Rovertson等(1998)的研究发现,接受术前正畸的实验组在10年后比未接受术前正畸的对照组有更好的面部发育。Grabowski等(2006)对接受过术前正畸的患者进行长期随访至乳牙列完成期,甚至到青年期(17.3岁),认为在术前正畸辅助治疗下,经过功能性恢复和恰当的手术,即使唇腭裂患者也能获得良好的生理性的上颌生长。临床观察,在术前正畸的病例中虽未发现影响上颌骨发育现象,但长期效果仍有待进一步观察研究

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