儿童患癌症的时间比成年人长6.5年

by admin on 2020年4月11日

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根据Dana-Farber
/波士顿儿童癌症和血液研究的一项研究,美国食品和药物管理局(FDA)批准的癌症药物从成人的第一次临床试验到儿童的第一次试验,中位时间为6。5年。紊乱中心。该研究发表在5月的欧洲癌症杂志上。

美国食品药物管理局(FDA)批准使用派姆单抗(Keytruda)治疗某些经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者。该药物被批准用于治疗患有难治性cHL的成人和儿童患者,或经过三线或更多线的治疗后疾病复发的患者。

一项新研究发现,对于患有尤文肉瘤的儿童,一种侵袭性骨癌,两种不同类别药物的组合可以协同作用,以关闭助长这种疾病的驱动因素。这种组合似乎比依靠任何一种治疗都更有效。

尽管知道这些药物是有效的抗癌药物,但开始在儿童中研究这些疗法需要花费太长时间,医学博士,Dana-Farber
/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的Steven G.
DuBois说,该研究的通讯作者。作为照顾年轻癌症患者的医生,这非常令人沮丧。如果我是患有癌症的孩子的父母,我不会支持这一点。

FDA的这一举动使pembrolizumab成为首个被批准用于治疗儿童癌症的免疫检查点抑制剂。该药物先前已被批准用于治疗患有头颈癌,黑色素瘤和肺癌的成年患者。

该研究于上个月在线发表在临床癌症研究中,是Dana Farber
/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员及其他主要癌症中心的合作者进行的一系列调查中的最新一项。他们的努力正在为生物学提供新的视角,这种生物学促进了尤文肉瘤细胞的侵略性,并且正在为这种和其他形式的儿科癌症制定新的药物靶点。

Dana-Farber / Boston
Children的团队对从1997年至2017年任何肿瘤学指征首次获得FDA批准的药物的首次人体试验到首次儿童试验的时间进行了系统分析。研究人员利用临床试验注册数据,已发表的文献和肿瘤学摘要,以确定相关的试验和开始日期。

基于单臂临床试验的数据,超过200名成年患者,派姆单抗得到了新药适应症的加速批准。该试验中所有患者的cHL在经过多次先前治疗后均已恢复,或者不再对包括自体干细胞移植和/或brentuximab
vedotin(Adcetris)的治疗产生反应。在获得加速批准的情况下,FDA要求药物的制造商进行进一步的研究,以确认该适应症的临床益处。

要解决的具有挑战性的疾病

延迟儿科试验

没有小儿患者参加批准所基于的临床试验。在这种情况下,FDA从在成人中观察到的结果推断了对小儿患者的疗效。

虽然目前的治疗方法已被发现可治愈约70%患有局部形式的尤文肉瘤的儿童,但它们往往涉及对年轻患者难以耐受的侵袭性化学疗法,放射疗法和手术的组合。对于患有转移性疾病的儿童或完成一线治疗后复发的儿童,治疗方案有限且很少导致治愈。

在此期间,126种药物获得了FDA批准的肿瘤学适应症。排除激素调节剂(与儿童癌症无关)后,仍有117种药物需要进行分析。117种药物中有15种(12.8%)尚未进行儿科试验,而117种药物中有6种(5.1%)包括FDA最初批准的儿童。

FDA血液与肿瘤产品办公室的儿科肿瘤学家兼肿瘤科学副主任Gregory
Reaman医师说,这有点不寻常。但是,他说,该机构有权对儿童患者,特别是那些在成人人群中也会发生疾病的青少年(例如cHL),使用外推法来提高疗效。

Dana-Farber /波士顿儿童癌症儿科血液学恶性肿瘤项目的联合主任Kimberly
Stegmaier医师表示,儿童在接受针对导致癌症的突变的毒性较低的药物的临床试验时会面临长期的复杂问题。血液疾病中心和Broad研究所的成员。

数据显示,首次进入人体和初次儿童临床试验之间的中位数滞后时间为6。5年,范围为0至27.7岁。有些人可能认为,这种滞后是适当的,可以确保弱势儿科人群的安全,并且只根据成人癌症患者的活动,研究获得FDA批准的儿童的代理人,DuBois说。其他人可能会争辩说,对于患有危及生命的疾病的儿童而言,这种滞后时间太长,而且一些成人适应症失败的药物可能被证明是儿科适应症的重要药物。

Reaman博士继续说,从生物学的角度来看,青少年的cHL行为与成年人的行为大致相同,而且病程相似。他说:由于cHL的高峰年龄发生在青春期,因此,应该允许儿科患者使用这种药物进行治疗,这确实是有道理的。

确定双管齐下的治疗方法

在美国,最近的儿童RACE法案强化了要求在儿童中评估与儿科癌症具有潜在生物学相关性的新癌症疗法的要求。DuBois说,这项研究可以作为制定这项新政策的基准。

NCI癌症研究中心(CCR)儿科肿瘤学分会(POB)负责人Brigitte
Widemann医学博士说,总的来说,检查点抑制剂在儿童期癌症中的活性比成人癌症低得多。因此,重要的是,有一些证据表明,检查点抑制剂可能会使患有难治性或复发性cHL的小儿患者受益。

Stegmaier和Dana Farber / Boston Children的同事Brian
Crompton,MD,都是最新研究的对应作者。在以前的工作中,他们证明了尤文肉瘤依赖于一种称为粘着斑激酶(FAK)的蛋白质的活性,并且抑制FAK活性减缓了尤文肿瘤的生长。然而,许多研究表明用单一药物治疗是不够的。Stegmaier和Crompton没有将FAK抑制剂与化学疗法相结合,而是开始寻找其他毒性较低的靶向疗法,这些疗法可与FAK抑制剂配对,以更有效地杀死Ewing肉瘤细胞。

她补充说,POB参与了儿童肿瘤学组协调的另一项I / II期I /
II期试验,该试验在患有复发性或难治性实体瘤或肉瘤的儿童和年轻人中使用了另外两种检查点抑制剂。该试验正在测试nivolumab(Opdivo)作为单药或与ipilimumab(Yervoy)的组合。

在他们的新研究中,Stegmaier和Crompton筛选了大量的抗癌药物,以确定能够与FAK抑制协同杀灭Ewing肉瘤细胞的药物。他们发现,将FAK抑制剂与靶向细胞分裂所需蛋白质的药物(极光激酶B)相结合,导致更多的尤文肉瘤细胞死亡并显着抑制肿瘤进展,而不是单独使用任何一种治疗。

在获得批准的试验中,47%的患者部分缓解,22%的患者完全缓解。估计的中位反应持续时间约为11个月。

以过去的发现为基础

一些最常见的副作用是疲劳,咳嗽,肌肉骨骼疼痛,腹泻和皮疹。约有5%的患者由于不良反应而中止治疗,而26%的患者暂时停止治疗。

这项发现紧接着另外两项关于尤文肉瘤的研究,这些研究确定了针对这种疾病的新型治疗方法。

作为批准申请的一部分,销售pembrolizumab的默克公司提交了40例接受过该药物治疗的患有多种癌症类型的儿科患者的安全性数据。FDA说,尽管这些患者经历的副作用较高,但与成人相似,但儿科患者的不良反应发生率更高,包括疲劳和腹痛。

Stegmaier是2018年初在Cancer
Cell上发表的一项研究的资深作者,该研究探讨了如何针对由致癌转录因子(开启或关闭基因的蛋白质)驱动的尤文肉瘤等具有挑战性的癌症。研究人员发现,CDK12抑制剂与PARP抑制剂药物联合使用时,可能会对尤文肉瘤细胞产生巨大影响,预计这种联合用药对患者的毒性低于化疗。

FDA增加了关于使用派姆单抗治疗后异基因造血干细胞移植并发症风险的警告,建议临床医生密切关注患者,以早期发现移植相关并发症,包括移植物抗宿主病。

最近发表的另一项研究使用CRISPR-Cas9编辑屏幕来探测遗传缺陷。研究人员能够识别其活性促进尤文肉瘤细胞增殖的基因,其中p53是一种在大多数成人癌症中发生突变的保护性基因,是完整的。通过靶向这些基因,它们能够杀死培养皿中的尤文肉瘤细胞并减缓小鼠模型中的肿瘤生长。去年夏天发表的这些研究结果也导致了尤文肉瘤和其他几种癌症患者的临床试验。

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