新萄京棋牌手机版下载安装研究揭示疱疹病毒如何加速阿尔茨海默病的发病

by admin on 2020年4月11日

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来自斯德哥尔摩大学和卡罗林斯卡医学院研究人员的一项有趣新研究描述了病毒颗粒与生物体液中的蛋白质相互作用并变得更具感染性的机制,同时也加速了通常与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的斑块的形成。

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斯德哥尔摩大学和卡罗林斯卡医学院的新研究表明,病毒与宿主生物体液中的蛋白质相互作用,从而在病毒表面形成一层蛋白质。这种蛋白质涂层使病毒更具感染性,并促进神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)特征性斑块的形成。

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AB42细胞 – 感染淀粉样蛋白β朊病毒

病毒是死还是活?嗯……两个。病毒只能在活细胞内繁殖,并利用其寄主的细胞机制来获益。然而,在进入宿主细胞之前,病毒只是纳米尺寸的颗粒,非常类似于医学应用中用于诊断和治疗的人造纳米颗粒。来自斯德哥尔摩大学和卡罗林斯卡医学院的科学家发现病毒和纳米粒子具有另一个重要特性;当它们在找到它们的靶细胞之前遇到它们的宿主的生物液体时,它们都被一层蛋白质覆盖。表面上的这层蛋白质显着影响它们的生物活性。

在20世纪80年代,一系列研究发现单纯疱疹病毒与阿尔茨海默病的发病之间存在奇怪的联系。有人提出这种神经退行性疾病的潜在致病因素可能是病毒,不过“淀粉样蛋白假说”获得更多人的认可。

美国加州大学旧金山分校的一项研究发现,阿尔茨海默病理学中的两种蛋白质为朊蛋白畸形蛋白,它们通过迫使正常蛋白质采用相同的错误折叠形状,像感染一样在组织中传播。

想象一下,网球落入一碗牛奶和谷物中。球被混合物中的粘性颗粒立即覆盖,当它从碗中取出时,它们仍留在球上。同样的事情发生在病毒进入时接触含有数千种蛋白质的血液或肺液。许多这些蛋白质立即粘附在病毒表面,形成所谓的蛋白质冠,斯德哥尔摩大学的Kariem
Ezzat和Karolinska Institutet解释说。

在一系列失败的临床试验之后,一些研究人员正在重新考虑这些替代病毒假说,这些药物旨在直接攻击淀粉样蛋白斑块的累积。促进病毒与阿尔茨海默病相关联的一大挑战是了解可能的机制可能导致疱疹等病毒加速神经退行性衰退。

利用新的实验室测试,研究人员能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后脑组织中淀粉样蛋白β和tau蛋白的特异性,自我繁殖的朊病毒形式。
一项引人注目的发现是,人类大脑样本中这些朊病毒水平较高,与早发型疾病和年龄较小的死亡密切相关。

新萄京棋牌手机版下载安装,Kariem
Ezzat及其同事研究了不同生物体液中呼吸道合胞病毒(RSV)的蛋白质冠。RSV是全世界幼儿急性下呼吸道感染的最常见原因,每年导致3400万例病例和196,000例死亡。血液中RSV的蛋白质电晕特征与肺液中的非常不同。人类和其他物种如恒河猴也可能不同,它们也可以感染RSV,Kariem
Ezzat说。病毒在基因水平上保持不变。它只是通过在其表面积累不同的蛋白质冠来获得不同的身份,这取决于它的环境。这使得病毒可以使用细胞外宿主因子来获益,而我们

一项研究病毒与蛋白质相互作用方式的新研究论文首次证明了某些病毒如何能够加速阿尔茨海默病的进展。该研究描述了病毒如何根据它们所处的生物液体被不同的蛋白质层中所覆盖。该蛋白质层被称为蛋白冠,并且特定蛋白冠的效果可以根据病毒周围的给定蛋白质环境而变化。

阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中有毒蛋白质聚集的存在,称为淀粉样蛋白斑和tau缠结
,伴有认知衰退和痴呆。
但是通过清除这些惰性蛋白来治疗疾病的尝试并未成功。

来自斯德哥尔摩大学和卡罗林斯卡医学院的研究人员还发现RSV和单纯疱疹病毒1型(HSV-1)等病毒可以结合一类特殊的蛋白质淀粉样蛋白。淀粉样蛋白聚集成斑块,这些斑块在阿尔茨海默病中起作用,导致神经元细胞死亡。迄今为止,病毒和淀粉样斑块之间的联系背后的机制很难找到,但Kariem
Ezzat及其同事发现HSV-1能够加速可溶性淀粉样蛋白转化为构成淀粉样蛋白斑的线状结构。在阿尔茨海默病的动物模型中,他们看到小鼠在大脑感染后48小时内发病。在没有HSV-1感染的情况下,该过程通常需要几个月。

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2019年5月1日发表在《科学转化医学》的文章揭示出活跃的A-β和tau蛋白可以驱动疾病的新证据,可以引导研究人员探索直接关注朊病毒的新疗法。

我们论文中描述的新机制不仅可以影响确定病毒感染程度的新因素,还可以影响设计疫苗的新方法。此外,描述将病毒和淀粉样蛋白原因联系起来的物理机制。加强了对微生物在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中作用的研究兴趣,并开辟了新的治疗途径。斯德哥尔摩大学的Kariem
Ezzat和卡罗林斯卡医学院说。

“想象一下网球落入一碗牛奶和麦片中,”新研究的第一作者Kariem
Ezzat说道。“球会立即被混合物中的粘性颗粒所覆盖,当将球从碗中取出时,它们会留在球上。当病毒与含有数千种蛋白质的血液或肺液接触时,也会发生同样的事情。这些蛋白质立即粘附在病毒表面,形成所谓的蛋白冠。”

加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所的主任斯坦利·普鲁西纳说博士说:“这表明,淀粉样蛋白β和tau都是朊蛋白,并且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病,其中这两种流氓蛋白质一起摧毁了大脑。朊病毒水平也与患者长寿有关,这一事实应该会改变我们对疾病治疗方法的思考方式。我们需要改变阿尔茨海默病的研究方法,这就是本研究所做的工作。本研究可能会催化AD研究的一个重大变化。”

研究中研究的病毒之一是1型单纯疱疹病毒。尽管越来越多的关联证据表明HSV-1与淀粉样斑块的聚集和阿尔茨海默氏症的发病有关,但目前还不清楚该病毒究竟是如何诱导这种病理的。新的研究表明,HSV-1具有催化其蛋白冠中淀粉样蛋白的能力,并诱导这些蛋白质的聚集。基本上,病毒细胞有助于加速淀粉样蛋白形成更大的斑块积聚。

什么是朊病毒?

为了验证生物体内的机制,研究人员研究了一种能够快速发展淀粉样蛋白阿尔茨海默病的小鼠模型。一些动物的颅内感染HSV-1,结果非常明显。受感染的动物在48小时内出现阿尔茨海默氏症的显著病理征象,而未感染的小鼠通常需要数月才能达到相同的退行性点。

朊病毒是一种蛋白质的错误折叠版本,可以通过强迫该蛋白质的正常拷贝进入相同的自我传播,错误折叠的形状而像感染一样传播。
最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由普鲁西纳鉴定为Creutzfeldt
Jakob病和海绵状牛脑病致病的原因,其通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。
这是第一次证明一种感染人类的疾病不是通过感染细菌或病毒等生物体,而是通过传染性蛋白质造成的。普鲁西纳在1997年由此研究获得诺贝尔奖。

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普鲁西纳及其同事长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我繁殖朊病毒的蛋白质,并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠的蛋白质渐进毒性累积引起的其他神经退行性疾病。
例如,阿尔茨海默病由A-β斑块和tau缠结定义,其逐渐扩散通过大脑的破坏。
在过去十年中,加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已经开始证明,患病大脑的淀粉样斑块和tau缠结可以像PrP一样感染健康的脑组织,但速度要慢得多。

研究人员谨慎地指出该研究并未证明病毒与阿尔茨海默病之间存在因果关系,但相反,它为许多相关研究发现这些相关性提供了令人信服的机制解释。由于人类HSV-1感染的深刻共性,病毒可能不是是阿尔茨海默病发病的唯一原因。然而,这可能是一个重要的因素,可以加速疾病在其他尚未被发现的风险因素的个体进展。

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“…描述了一种将病毒和淀粉样蛋白原因联系起来的物理机制,增加了对微生物在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中作用的研究兴趣,并开辟了新的治疗途径,”Ezzat总结道。

科学家的新细胞分析可以评估人肾细胞中朊病毒样β淀粉样蛋白

这项新研究发表在《自然·通讯》杂志上。

许多科学家一直不愿意接受A-β和tau是自我繁殖的朊病毒,而是将其传播称为“朊病毒样”
,因为与PrP朊病毒不同,除非在高度控制的实验室中,否则它们不被认为具有传染性。
然而,最近的报道记录了罕见病例,这些患者使用来自人脑组织的生长激素治疗,或者给予大脑保护性硬脑膜移植,后者在中年时期开始发展A-β斑块。这些人没有任何遗传疾病。
普鲁西纳认为,这些研究结果认为Aβ和tau都是朊病毒,即使它们比高度侵略性的PrP朊病毒繁殖得更慢。

在这项新研究中,研究人员结合了两项最近开发的实验室测试,快速测量人体组织样本中的朊病毒:普鲁西纳实验室开发的新型A-β检测系统和之前由Marc
Diamond博士开发的tau prion测定。

与之前可能需要数月才能揭示A-β和/或tau朊蛋白缓慢扩散的早期动物模型不同,这些基于细胞的分析在短短三天内测量感染性朊病毒水平,使研究人员能够有效地量化第一次的水平。

在这项新研究中,他们将这项技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检脑组织。

在比较来自阿尔茨海默病患者和其他疾病死亡患者的样本中,朊病毒活性与每种疾病中确定的独特蛋白质病理学完全一致:在75种阿尔茨海默病脑中,A-β和tau朊病毒活性均升高;
在来自脑淀粉样血管病患者的11个样本中,仅见到A-β朊病毒;
在10个tau连锁的额颞叶变性样本中,仅检测到tau prions。
最近开发的另一种用于α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在来自患有突触核蛋白连接的退行性疾病多系统萎缩的患者的七个样品中发现了这些感染性颗粒。

共同作者兼蛋白质化学家William
DeGrado博士说:“这些分析是改变游戏规则的,以前阿尔茨海默症的研究一直在寻找以错误折叠,死亡的蛋白质形式产生斑块和缠结的附带损伤。现在事实证明它是与疾病相关的朊病毒活动,而不是当时斑块和缠结的数量。因此,如果我们要成功开发有效的治疗方法和诊断方法,我们需要针对活跃的朊病毒形式,而不是斑块和​​缠结中的大量蛋白质
。“

A-β和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的长寿有关。

这项新研究最显著的发现可能是发现自我繁殖的朊蛋白形式的tau和A-β在阿尔茨海默病患者的大脑中最具传染性,这些患者在遗传,遗传驱动的疾病形式中的年轻时死亡,但在较高年龄死亡的患者中更不常见。

研究人员发现,与整体tau积累的测量结果相比,随着年龄的增长,τ的朊病毒形态的相对丰度显着增加。
当研究人员绘制数据时,他们发现tau朊病毒与患者死亡年龄之间存在极其强烈的相关性:相对于整体tau水平,40岁时死亡的患者大脑中tau朊蛋白的数量平均为32倍,高于90岁死亡的病人。

该研究提出了一些问题,这些问题需要通过未来的研究来解决,包括朊病毒感染性的差异是否可以解释为什么阿尔茨海默症在不同患者中以不同的速率发展的长期谜团。

该研究得出的其他开放性问题包括:年轻患者脑部样本中较高的朊病毒水平是否与疾病的早期发作或进展的速度有关,以及较老的大脑中较低的朊病毒水平是否反映了较少的“感染性”朊病毒变异,或相反。

朊病毒形式的A-β和tau在阿尔茨海默病中发挥特定作用的证据也引发了对当前阿尔茨海默氏症诊断方法,临床试验设计的变革。研究人员说,他们希望新型检测能够激发人们对开发针对现在可测量的朊病毒蛋白的疗法的兴趣。

该研究的主要作者之一Carlo
Condello博士说:“我们最近看到许多看似有希望的阿尔茨海默症疗法在临床试验中失败,导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质。但是,现在我们可以有效地测量A-β和tau的朊病毒形式,我们希望我们可以开发药物防止它们形成或扩散,或帮助大脑在它们造成伤害之前清除它们。“

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