新萄京棋牌手机版下载安装世界自闭症日 解读近期自闭症领域重要研究成果!

by admin on 2020年4月11日

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最大表观基因组图谱问世
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导致疾病的DNA中的许多突变不在实际基因中,而是位于曾被认为是垃圾的99%的基因组中。尽管科学家们最近已经明白,这些巨大的DNA片段确实发挥了关键作用,但迄今为止,大规模地破译这些影响是不可能的。

谷 君 说

外媒称,一个科学家联盟18日公布了有史以来最大一幅可影响基因的分子开关图。这一工具可提高人们对疾病成因的理解。

利用人工智能,普林斯顿大学领导的团队已经解释了这种突变对自闭症患者的功能影响。研究人员认为,这种强有力的方法通常适用于发现任何疾病的遗传贡献。

2019年4月2日是第12个“世界自闭症关注日”,本文中,小编整理了近期科学家们在自闭症研究领域取得的重要研究成果,与大家一起学习!

据法新社2月18日报道,这项工作由英国自然出版集团辑录而成,是到目前为止最为雄心勃勃的表观遗传学研究。表观遗传学被认为是医药领域最有前途的前沿之一。

研究人员于5月27日在Nature
Genetics期刊上发表文章,分析了1790个家庭的基因组,其中一个孩子患有孤独症谱系障碍,但其他成员则没有。该方法在120,000个突变中进行分类,以找到那些影响自闭症患者基因行为的突变。虽然结果没有揭示自闭症病例的确切原因,但它们揭示了研究人员研究的数千种可能的贡献者。

自闭症领域重要研究成果

表观基因组是附着于DNA上的化学标记,而DNA是生命诞生和维系的遗传基因代码。表观基因组并不改变基因,但能影响哪些特定的基因开启或关闭,而基因的开启或关闭反过来又决定了细胞的外观和行为。

以前的许多研究都集中在识别基因本身的突变上。基因本质上是制造构建和控制身体的许多蛋白质的说明。基因突变导致突变的蛋白质,其功能被破坏。然而,其他类型的突变会破坏基因的调控方式。这些区域的突变不会影响基因的产生,而是产生何时和产生多少。

文/T.Shen

有越来越多的证据表明,表观基因组对癌症、阿尔茨海默症、孤独症和心脏病起到了一定的作用。这些基因组似乎受到衰老和生活方式选择——如抽烟和饮食——等因素的干扰。

研究人员说,到目前为止,不可能在整个基因组中查找调控基因的DNA片段,并预测这种调节DNA中的突变可能如何导致复杂疾病。该研究首次证明调节DNA突变可导致复杂疾病。

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新研究报告对111种不同类型的细胞的表观基因组进行了描述,包括脑细胞、肌肉细胞、肝细胞、皮肤细胞和胚胎细胞。这是对2012年发表的上一次研究的补充。研究人员说,这个数据库将增强人们对遗传代码——每个细胞中的遗传代码大体一样——如何产生不同的表达的理解。

这种方法为任何疾病的分析提供了一个框架,计算机科学和基因组学教授,该研究的高级作者Olga
Troyanskaya说。该方法可能特别有助于神经系统疾病,癌症,心脏病和许多其他无法确定遗传原因的努力。

Frontiers Cellular Neurosci:性别差异蛋白影响自闭症的发生

只有约1.5%的基因组包含有基因。其余的一度被当作垃圾对待,但今天人们认为,许多基因组是有作用的,甚至起到关键作用。

这改变了我们思考这些疾病可能原因所需的方式,Troyanskaya说,她也是纽约西蒙斯基金会熨斗研究所基因组学副主任,领导了一组合着者。

doi:10.3389/fncel.2019.00034

美国国家卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯说:“这代表了目前工作的一个巨大进步,其目的是了解一个人DNA指令书中的30亿个字母是怎样指挥极为不同的分子活动的。”国家卫生研究院是耗资3亿美元的“表观基因组路线图计划”的出资方。

该团队还包括由洛克菲勒大学的神经科学家Robert
Darnell领导的小组。本文的第一作者是Jian Zhou和Christopher
Park,他们在普林斯顿大学获得博士学位,现在正在访问Lewis-Sigler综合基因组学研究所的合作者和Flatiron研究所的研究人员,以及普林斯顿Lewis-Sigler研究所的Chandra
Theesfeld。用于整合基因组学。

新罕布什尔大学的研究人员最近一项研究揭示了大脑中某些蛋白质与自闭症谱系障碍之间的关系,该研究有助于回答为什么自闭症在男孩中比女孩多四倍的问题。

在《自然》杂志以及英国自然出版集团旗下其他专业杂志上发表的研究,则报告了在疾病探索工具中添加表观遗传学图谱分析法的可能性。

大多数先前关于疾病遗传基础的研究都集中在20,000个已知基因和调节这些基因的DNA的周围部分。然而,即使是大量的遗传信息也只占人类基因组中32亿个化学对的1%多一点。其他99%传统上被认为是黑暗或垃圾,尽管最近的研究已经开始破坏这一想法。

“我们的研究是第一个研究大脑中蛋白质的性别]偏倚调节,以及它们如何在影响身体异常变化的过程中发挥作用,从而导致自闭症的发生,”作者说道:“我们的研究结果指出了自闭症研究的新方向,并提出了创造新治疗策略的有希望的可能性。”

在一篇论文中,来自美国哈佛医学院布里格姆妇科医院的研究人员发现,他们可以利用癌细胞独特的遗传特征来识别癌症起源于哪种细胞。这一发现可能有助于治疗转移性癌症。

在他们的新发现中,研究团队提供了一种方法来理解这一大量基因组数据。该系统使用称为深度学习的人工智能技术,其中算法执行连续的分析层以了解否则将无法辨别的模式。在这种情况下,该算法教导自己如何识别DNA的生物学相关部分并预测这些片段是否在已知影响基因调节的2,000多种蛋白质相互作用中发挥作用。该系统还预测破坏单对DNA单元是否会对这些蛋白质相互作用产生实质性影响。

在最近发表在《Frontiers in Cellular
Neuroscience》杂志上的研究中,研究人员研究了一种名为AC3的酶,该酶与重度抑郁症,肥胖症和自闭症谱系障碍有遗传关联。然而,关于AC3如何在大脑中起作用的知之甚少。众所周知,许多神经发育障碍或精神疾病,如抑郁症和自闭症,在男性和女性之间表现出深刻的差异,称为性别二态性。例如,女性患抑郁症的风险较高,而孤独症对男性的影响较大,男女比例为4:1。问题在于不清楚导致差异的原因。

在另一篇论文中,英国帝国理工学院的科学家识别出34个在哮喘以及其他过敏性疾病中发挥一定作用的基因——对药物开发者来说十分诱人。

Troyanskaya说,该算法沿基因组滑动分析其周围1000个化学对的每一个化学对,直到它扫描了所有突变。因此,该系统可以预测突变整个基因组中每个化学单元的影响。最后,它揭示了可能调节可能干扰该调节的基因和突变的DNA序列的优先列表。

eLife:科学家鉴别出与自闭症发病相关的基因突变

帝国理工学院全国心肺研究所的教授威廉·库克森说:“我们利用表观遗传学的创新方法使我们获得了从传统遗传学中无法获得的见解。这不只是能够影响疾病的遗传代码。我们的研究表明,修改DNA顶部控制基因读取方式的部分可能更加重要。”

在此计算成就之前,收集此类信息的传统方法是对每个序列进行艰苦的实验室实验以及该序列中的每个可能的突变。这些可能的功能和突变数量太大而无法考虑

实验方法需要针对超过2,000种类型的蛋白质相互作用测试每种突变,并在组织和细胞类型中反复重复这些实验,总计数亿次实验。其他研究小组试图通过将机器学习应用于DNA的靶向部分来加速这一发现,但是没有实现查看每个DNA单元和每个可能的突变的能力以及对整个基因组中超过2,000种调节相互作用的影响。

我们的论文真正允许你做的是采取所有这些可能性并对它们进行排名,帕克说。优先排序本身非常有用,因为现在你也可以继续在最优先的情况下进行实验。

最后,该系统基于已知的致病突变校准其并开发疾病影响评分,评估给定突变对疾病有何影响的可能性。

在自闭症的情况下,研究人员分析了1790个具有单纯性孤独症谱系障碍的家庭的基因组,这意味着该病症在一个孩子中是明显的,但在其他家庭成员中则不然。(这些数据来自2000多个孤独症家庭的Simons
Simplex
Collection。)在这个样本中,受自闭症谱系障碍影响的人中只有不到30%具有先前确定的遗传原因。研究人员表示,新发现的突变可能会显着增加这一比例。

预测每个突变的功能效应的能力是这项新研究的关键创新。之前的研究发现,与未受影响的人相比,检测自闭症患者的调节突变数量存在任何差异具有挑战性。然而,新方法研究了预测具有高功能影响的突变,发现受影响人群中此类突变的数量明显增多。

当研究人员随后查看哪些基因受这些突变影响时,他们发现它们是与大脑功能密切相关的基因。这些新发现的突变影响了与先前鉴定的突变相似的基因和功能。

现在我们打开这个领域,了解可能与自闭症有关的所有因素,Theesfeld说。

这些信息对于家庭及其医生来说也很重要,可以更好地诊断这种疾病,并避免过分笼统地假设一个人的孤独症如何与其他人分类。他们说,当你遇到一个患有自闭症的人时,你遇到了一个患有自闭症的人,因为没有相同的病例,Theesfeld说。基因上,它似乎是一样的。

通过这种新方法,该团队正在分析各种形式的癌症,心脏病和其他疾病的遗传原因。

doi:10.7554/eLife.40092

2月19日,《自然》杂志及其旗下相关的六大期刊同时在线发表24篇科技论文,发布涉及100多种人类细胞和组织的第一张表观基因组综合图谱。

近日,一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中,来自加拿大多伦多大学病童医院等机构的科学家们通过研究深入阐明了神经细胞突变对人类自闭症相关特性的影响。如今自闭症谱系障碍和自闭症患者常常会对一种特殊疗法产生反应,即用诱导多能干细胞衍生的神经元细胞来治疗患者,诱导多能干细胞能产生人体所需要的任何一种类型的细胞,但较高的成本意味着在单一的从测试中仅会有少数的诱导多能干细胞被使用,这就明显限制了自闭症的研究,因此目前研究人员继续在自闭症研究领域取得新的突破。

表观基因组指的是附着在基因组上的化学标记模式,其决定了哪些基因会被激活以及它们激活的方式及时间。由于表观基因组调控了人体的正常发育,众所周知表观遗传调控失常与从癌症、自闭症到心脏病等广泛的疾病相关联,这一巨大的数据宝库预计将提供有关人类健康和疾病生物学大量新见解。

这项研究中,研究人员通过研究建立了一种可伸缩的iPSCs衍生神经元模型来改善自闭症领域的研究,研究者开发出了一种新型的资源库,该资源库中包含来自25名自闭症个体衍生的53种不同的iPSC细胞系,这些自闭症个体携带广泛的罕见遗传性突变。利用CRISPR基因编辑技术,研究人员开发出了四对等基因的ipsC细胞系(相同或类似遗传组成),这些细胞系携带或不携带遗传突变,他们想通过研究阐明突变对个体机体自闭症特性的影响。

这24篇论文是表观基因组学路线图计划(RoadmapEpigenomicsProgram,REP)几百名参与者数年研究工作的顶点成果,这一计划是在2006年由一些学术科学家以及美国国立卫生研究院的核心成员首次提出。所有成果均可在Nature的表观基因组路线图网站上免费获取。

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为REP提供数据的有NIH四大路线图表观基因组绘图中心,加州大学旧金山分校的JosephF.Costello博士是其中一家机构的主任。Costello说:“在机体的所有细胞中人类基因组的DNA序列都是相同的,而一些细胞类型例如心脏细胞、脑细胞或皮肤细胞则具有独特的特征,特别容易受到各种疾病的影响。通过操控基因表达,表观基因组使得携带相同DNA的细胞能够分化为人体中200多种细胞类型。”

Trans Psy:自闭症引发的运动障碍是可以恢复的

Costello说,在癌症研究中新数据将加速融合已有的基因组及表观基因组观点。有一些癌症研究人员从事基因组研究,揭示突变、删除等等的作用。另一些则研究表观基因组。他们几乎是在平行轨道上从事研究工作,彼此却没有很多的交流。过去的五六年里研究者们在重新审视这类讨论,因为癌症中最频发的突变影响了一些表观基因组调控因子。因此基因组中的一些突变是通过表观遗传学机制来发挥作用,现在一些大型制药公司将表观基因组视作是一个重要的靶标。

卡迪夫大学的研究人员发现了自闭症基因突变和发育运动障碍之间的联系。该研究发现,CYFIP1基因的突变导致脑细胞发育的变化,导致运动问题,也表明运动学习困难发生在年轻时,可通过行为训练逆转。

新研究报告了来自全球十多家实验室和REMCs四大中心的,111种不同类型细胞和组织表观基因组的数据。作者们写道:“这一迄今为止最全面的人类表观基因组景观图谱,不仅对于正常人类生物学具有重要的意义,我们的数据集对于人类疾病的研究也将具有极大的价值,例如有数篇姊妹文章探讨了自身免疫疾病、阿尔茨海默氏症和癌症的背景。”

卡迪夫大学生物科学学院的StéphaneBaudouin博士说:“自闭症患者往往在社交互动,沟通和重复行为方面遇到困难。除此之外,运动障碍,如姿势,运动计划和协调等问题,都很常见。我们知道CYFIP1基因的突变与自闭症谱系障碍的遗传形式有关,但我们想知道这种特定的基因突变是否与自闭症相关的运动相关问题有关,如果是,它是如何参与的。之前的研究表明,这种CYFIP1突变会影响脑细胞的结构稳定性。我们的研究建立在这项研究的基础上,并且是第一个证明这是真实的。”

在这一系列的研究论文中,有4篇Nature文章讨论了发育过程中可能定义了不同细胞类型的数组转录因子。Ziller等通过用胚胎干细胞生成6种神经祖细胞谱系,在体外模拟了神经元发育。他们开发出了一些计算模型预测出了与神经分化核心增强子以及一些独特神经谱系增强子结合的转录因子。Tsankov等研究了由ES细胞分化的最早三个细胞谱系中与启动子和增强子结合的数组转录因子。一些Nature文章演示了如何利用表观基因组图谱来研究人类生物学。Gjoneska等利用一种小鼠神经退行性变模型模拟了阿尔茨海默氏症。Farh等开发出了一种算法,确定了自身免疫性疾病的一些潜在非蛋白质编码遗传变异。Polak等则在多种癌症中调查了一些癌症相关遗传突变的分布,并将它们与一些细胞类型特异性表观基因组特征联系起来。

Nat Neurosci:科学家阐明自闭症谱系障碍发生的分子机制

另有一些Nature论文探讨了组蛋白修饰,提供了发育过程中及成人期组蛋白标记、长距离的染色质互作与基因表达之间关系的一些新见解。

自闭症谱系障碍(Autism spectrum
disorder,ASD)是一种相对常见的机体交流和行为发育障碍,其在美国影响着1/59的儿童的健康,尽管这种疾病如此流行,但目前研究人员并不清楚诱发该疾病的原因以及如何有效治疗该病;近日,一项刊登在国际杂志Nature
Neuroscience上的研究报告中,来自索尔克研究所的科学家们通过研究将来自ASD个体机体的干细胞与正常个体机体的干细胞进行对比,首次阐明了ASD个体机体衍生细胞发育模式和速度上的差异;相关研究结果或能帮助研究人员开发出能早期诊断ASD的新方法。

研究者Rusty
Gage说道,这项研究中尽管我们对培养中的细胞进行了研究,但相关结果或能帮助我们理解基因表达的早期改变如何导致ASD个体大脑发育的改变,本文研究或为后期研究神经精神病学和神经发育障碍提供新的思路和方法。这项研究中,研究者对来自8名ASD个体及5名正常个体机体的干细胞进行研究,将其转化成为多能干细胞,随后将这些多能干细胞暴露于特定化学因子中诱导其转化称为神经元细胞。

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Autism Res:PAC1R突变影响自闭症的症状

doi:10.1002/aur.2051

最近一项研究发现,基因PAC1R的突变可能与自闭症谱系障碍患儿的社会缺陷严重程度有关。如果试验结果能够得到后续证实,那么该研究确定的潜在新型生物标志物可以更好地指导设定自闭症儿童预测和干预措施。

“我们的研究表明,携带PAC1R突变的自闭症患者可能更容易出现更严重的社会问题,并破坏与杏仁核的功能性大脑连接,”该研究的作者Joshua
G. Corbin博士说道
“我们的研究是开发新的自闭症谱系障碍生物标志物,并且有望预测患者的预后效果。”

在该研究中,作者研究了胎儿发育的第13.5和18.5天以及生命第7天的实验模型的大脑中的基因表达。他们证实Pac1r在大脑发育的关键时间范围内的表达,这与ASD改变大脑轨迹的时间一致。

Science子刊:挑战常规!自闭症患者大脑中的GABA受体密度是正常的

doi:10.1126/scitranslmed.aam8434

长期以来,科学家们一直认为自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,
ASD)是由大脑中的激发和抑制之间的某种不平衡引起的。特别是,已有研究指出抑制性神经递质γ-氨基丁酸控制的信号,不论是低水平的GABA还是低水平的GABA受体,都是与众不同的。

GABA 受体可根据其不同的药理特征分成3 种类型:GABA-A
、GABA-B、GABA-C。GABA-A和GABA-C都能形成配体门控氯离子通道,而GABA-B属于G
蛋白耦联受体家族并相伴有K+和Ca2+通道。GABA-A能被荷包牡丹碱(Bicuculline)所阻断;GABA-B可为巴氯芬(Baclofen,
也译为氯苯氨丁醇,)所激活;而GABA-C对荷包牡丹碱和巴氯芬都不敏感。

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Nature:重大进展!发现功能受损的蛋白CPEB4参与自闭症产生

大多数自闭症谱系障碍(autism spectrum
disorder)患者不能通过身体特征或严重的神经症状来加以区分。事实上,这些病例仅能根据某些行为—即他们对某些活动的过分关注以及社会交往和互动存在困难—来识别。近年来,通过对数千名患者的遗传分析,自闭症研究取得了重大突破。科学家们已能够找到大约200个基因在表达和/或功能上的缺陷与自闭症易感性之间存在着关联性。然而,在自闭症患者中,这些基因遭受调节异常的基础是未知的。

在一项新的研究中,巴塞罗那生物医学研究所等机构的研究人员发现作为一种调节蛋白合成的分子,CPEB4在大多数自闭症病例中都受损。他们观察到CPEB4中的缺陷导致这200个基因中的大多数在表达上存在着调节异常。

Science:非编码DNA变异也会增加自闭症风险

doi:10.1126/science.aan2261

近年来,科学家们已明确指出首次出现的基因突变导致大约三分之一的自闭症谱系障碍(autism
spectrum disorder,
ASD)病例。在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员发现了一类新的罪魁祸首:非编码DNA区域中发生的罕见的遗传性变异,它们可能解释着余下风险因素(即除新生突变之外的风险因素)中的一些。

这些新发现的风险因素与已知的自闭症遗传原因有两种重要的不同之处。首先,这些遗传性变异并不直接改变基因,而是破坏打开和关闭基因的DNA控制元件,即顺式调控元件(cis-regulatory
element,
CRE)。其次,这些遗传性变异不是作为自闭症儿童的新突变发生的,而是从他们的父母遗传下来的。加州大学圣地亚哥分校医学院的Jonathan
Sebat教授说,“十年来,我们已知道自闭症的遗传原因部分上是由基因编码的蛋白序列发生的新生突变。但是,基因序列仅占基因组的2%。”

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PNAS:大脑核受体缺陷导致自闭症的产生

最近,来自休斯顿大学的研究者们发现受体LXRb的缺失会导致大脑海马区中叫做”齿状回”的部位的缺陷,进而导致自闭症的产生。这一结果是由来自生物学与生物化学专业的教授Margaret
Warner以及Jan-ke
Gustafsson等人做出的,相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。四十年来,他们通力合作发现了一系列核受体对大脑功能的影响。

神经发育,或者说齿状回区域的生长调节过程,在出生前或出生后均存在。”我们的发现表明齿状回神经发育过程的早期变化对于自闭症的产生以及症状的出现具有重要的作用。特别地,核受体LXRb的缺陷会导致齿状回发育受到影响。

Cell Res:揭示人类自闭症发生新机制及潜在治疗靶点

doi:10.1038/cr.2017.132

一项刊登在国际杂志Cell
Research上的研究报告中,来自上海生命科学研究院的科学家们通过研究阐明了UBE3A过度激活抑制视黄酸合成从而引起自闭症谱系障碍疾病发生的分子机制,并发现潜在的治疗靶点。

自闭症谱系障碍,简称“自闭症”,又名“孤独症”,其核心症状表现为社会性交流和沟通的障碍,重复刻板行为,是严重的神经发育障碍性疾病。近年自闭症在世界范围内的发病率约为1.2%,且呈逐年急剧上升趋势。据统计,我国目前自闭症患者已超过1000万。二十世纪九十年代中期以来的研究表明,在自闭症病人中,染色体15q11-q13拷贝数扩增的先证者占比1-3%;由此导致的泛素连接酶UBE3A基因的过表达是自闭症发生的重要因素之一。泛素连接酶UBE3A基因的缺失则与人类天使综合征(Angelman
Syndrome)有关。UBE3A的生理功能及其突变引发疾病的机制一直是神经生物学研究的热点之一。

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