新萄京棋牌手机版下载安装该研究为大多数常见类型的血癌确定了一种新的致癌基因

by admin on 2020年4月11日

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肿瘤防治中心科学家联合国际研究团队获得结外NK/T细胞淋巴瘤遗传学研究重大突破

血液肿瘤 /
血癌是个笼统的称呼,同其他癌症一样血液肿瘤也是由于异常细胞的生长增殖不受控制引起的,在多数情况下这些不正常的细胞的源起部位是骨髓,这也正是血液细胞产生的地方,血液肿瘤的种类多种多样,分类的标准通常是它们影响哪一种血细胞
,现在已知道血液肿瘤包括有 40 多种白血病、50 多种淋巴瘤以及多种骨髓瘤。

由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的JoaqunMartnez领导的H12O-CNIO血液学恶性肿瘤临床研究小组的研究员和协调员Miguel
Gallardo参与了一项研究,


根据肿瘤进展速度以及它们影响的白细胞的种类不同,最主要的白血病分为 4
种:急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphocytic
leukemia,ALL),急性髓细胞白血病 (Acute myeloid
leukemia,AML),慢性淋巴细胞白血病 (Chronic Lymphoxytic leukemia,CLL)
以及慢性髓细胞白血病 (Chronic myeloid
leukemia,CML)。而淋巴瘤通常影响淋巴细胞以及免疫细胞,在淋巴系统内过量产生异常的白细胞从而严重影响免疫系统的正常功能。最常见的两种淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤;骨髓瘤通常是在骨髓中大量产生异常的浆细胞从而影响免疫系统的正常功能。

该研究显示hnRNP
K过度表达可能导致B细胞淋巴瘤,最常见的血癌类型。该肿瘤抑制基因也可能导致癌症的发现可能导致评估患者的新方法和新治疗方法的发展。该研究的结果由美国国家癌症研究所(JNCI)的国家癌症研究所(JNCI)杂志发表,该研究的结果由MD
Anderson的白血病副教授Sean Post领导。除了CNIO,12 de
Octubre大学医院和马德里康普顿斯大学也参加了这项研究。

稿件来源:肿瘤防治中心 | 作者:肿瘤防治中心 | 编辑:彭楚裔 |
发布日期:2016-08-01 | 阅读次数:

人们经常会把白血病同儿童联系在一起,白血病确实是最常见的儿童癌症,但是从总体来看血液肿瘤病人中成年人还是占据了绝大多数,91%
的血癌患者都是成年人,由于大多数的血癌直接影响到人体的免疫系统,因此血癌的症状是比较明显的:诸如不明原因的疲乏、体重减轻、发烧、关节疼痛、持续感染等。血癌发病的诱导因素有多种,接触致癌物质以及接受过化疗或者放疗等都提高了得白血病或者骨髓瘤的风险;免疫系统能力较弱的人群,比如那些经历过严重病毒感染的人得某种淋巴瘤的几率会增加;最近几年的研究发现遗传因素也是血癌发病的诱因之一。病人的预后通常与肿瘤的类型以及疾病的进展程度息息相关,但是近年来早期的诊断以及治疗都使得血癌的生存率大大提高。

B淋巴细胞是一种在骨髓中发育的白细胞。它们产生免疫系统用来中和病原微生物的抗体。影响这些类型血细胞的不同类型的淋巴瘤是最常见的血癌。他们的预后和治疗取决于癌症类型和阶段,因为B细胞淋巴瘤可能是缓慢生长(恶性)或快速生长(高度恶性)。

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血癌的传统治疗方法是化疗以及放疗,另外病人通常需要服用药物来消除癌症本身或者是治疗产生的副作用带来的机体的不适。化疗在杀死肿瘤细胞的作用上是毋容置疑的,但是它也在杀死一些正常的细胞,产生疲劳、恶心、毛发脱落、感染几率增加、甚至不可逆转的器官损坏等副作用,对已经饱受肿瘤折磨的病人来说,这些副作用无异于雪上加霜。骨髓移植也是治疗血癌的一个选择,但是并非所有的病人都适合骨髓移植,即使适合,能否找到合适的配型也是一个大问题。

Miguel Gallardo是将hnRNP
K定义为肿瘤抑制基因的科学家。他的研究结果发表在癌细胞上,当时他是MD安德森的博士后研究员。已经知道hnRNP
K调节多种细胞过程,并且其过表达和低表达都参与疾病发展。在患有高级实体瘤的患者中也观察到hnRNP
K的表达升高。在JNCI发表的研究中证实了hnRNP
K的肿瘤促进功能对于B细胞淋巴瘤。Gallardo是MD Anderson博士后研究员Prerna
Malaney的共同第一作者。

中山大学肿瘤防治中心、中山大学精准医学科学中心、中国医学科学院肿瘤医院、香港、新加坡、日本、美国、英国、瑞典等多家机构的研究人员组成国际合作团队,利用全基因组水平的基因变异信息和关联分析,首次发现了NK/T细胞淋巴瘤的重要易感基因。2016年7月26日题为“Genetic
risk of extranodal natural killer/T-cell lymphoma: a genome-wide
association
study”文章在线发表于国际著名肿瘤学杂志《柳叶刀肿瘤》(《Lancet
Oncology》,2015年影响因子26.509)。
结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(以下简称“NK/T细胞淋巴瘤”)是一类常见侵犯淋巴结外、具有特殊形态学、免疫表型和生物学行为的罕见恶性肿瘤,在亚洲和拉丁美洲人群中发病率较高,提示疾病具有遗传易感性。临床研究发现,NK/T细胞淋巴瘤病情进展迅速,早期患者五年总生存率可达70%,而大部分患者处于晚期,5年总生存率低于50%。因此,发现NK/T细胞淋巴瘤致病相关因素,有利于揭示其发病机制,为疾病早期诊断和精准治疗提供重要依据。
流行病学研究结果提示,EB病毒感染与NK/T细胞淋巴瘤发病相关;但是,NK/T细胞淋巴瘤遗传易感基因尚未明确。
该研究利用全基因组基因分型技术,比较189例NK/T细胞淋巴瘤患者和957例对照的基因型,发现6号染色体HLA-DPB1基因区域中的遗传变异位点rs9277378与NK/T细胞淋巴瘤发病关联最为显著,随后,该结果在来自中国南方、北方、香港和新加坡地区的4个独立病例-对照样本人群中得以验证;联合所有514例患者和5822例对照样本基因型,meta分析结果显示,rs9277378与NK/T细胞淋巴瘤发病高度相关,携带rs9277378风险等位基因增加1.84倍罹患NK/T细胞淋巴瘤风险。人类6号染色体HLA区域编码人类白细胞抗原I类(HLA-A/B/C)和II类分子(DR、DQ、DP等),是识别抗原和调节免疫系统最为重要的分子。进一步分析发现,HLA-DPB1抗原结合区域的四个氨基酸形成的单倍型(Gly84-Gly85-Pro86-Met87)与rs9277378的风险等位基因高度连锁,并能够解释其与NK/T细胞淋巴瘤发病相关性;蛋白结构预测结果显示,HLA-DPB1蛋白84位甘氨酸变化为天冬氨酸将影响该蛋白区域结合抗原的能力。该研究还比较了EB病毒相关的恶性肿瘤的遗传学研究结果,发现鼻咽癌遗传易感基因主要位于HLA
I类、HLA-DQ和HLA-DR基因,霍奇金氏淋巴瘤遗传易感基因主要位于HLA
I类、HLA-DRA和HLA-DPB2基因,而NK/T细胞淋巴瘤的遗传易感基因则是HLA-DPB1基因,提示这些疾病具有截然不同的致病机制,或者不同组织细胞抵御EB病毒感染和致癌能力存在差异。
来自《《Lancet
Oncology》杂志的同期评论认为,该研究是首个也是最大规模的NK/T细胞淋巴瘤全基因组关联分析研究,首次发现了NK/T细胞淋巴瘤的重要易感基因,为研发NK/T细胞淋巴瘤发病风险预测模型提供依据,有助于筛选高危人群,最终提高其早诊率。
该研究成果是NK/T细胞淋巴瘤遗传学研究领域的重大突破,有助于了解NK/T细胞淋巴瘤的致病因素和致病机制,指出机体免疫系统与肿瘤抗原之间的潜在相互作用可能在该肿瘤发生过程中发挥重要作用,为将来提高NK/T细胞淋巴瘤的免疫治疗提供思路。通讯作者简介:
贝锦新博士:中山大学肿瘤防治中心研究员、中山大学精准医学中心实验平台负责人、博导、博士后导师。主要从事恶性肿瘤等复杂疾病的遗传学和基因组学研究,为疾病精准诊治提供分子标志物和策略。青年“长江学者”、“万人计划”青年拔尖人才、国家自然优秀青年基金获得者、“新世纪优秀人才”、广东省“特支计划”百千万领军人才。主持863计划、国自然、地方自然科学基金等科技研究课题,相关成果发表SCI论文50余篇,包括国际顶级专业杂志Nature
Genetics等。参与国际鼻咽癌遗传学研究(发起者之一)、国际癌症基因组等多个国际研究组织,担任多个学术委员会青年委员。
彭柔君博士:中山大学肿瘤防治中心肿瘤综合科副主任医师、博士生导师、硕士生导师。主要从事肿瘤内科治疗的临床工作及抗癌药物研究,特别擅长乳腺癌的内科治疗及淋巴瘤的基础研究。主持和参与国家863、国家自然科学基金、广东省等科技课题多项,相关研究成果发表于Lancet
Oncology、J Exp Med
等著名专业杂志。担任广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会第一届委员会常务委员、广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会第一届委员会常务委员、广东省健康管理学会委员第一届常务委员、吴阶平基金会营养学部中西医结合营养专业委员会第一届副主任委员。
谭文教授:中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室和病因及癌变研究室研究员,博士生导师。中国抗癌协会肿瘤病因专业委员会常务委员和中国遗传学会人类与医学专业委员会委员。主要从事常见肿瘤发生发展及其遗传易感性的分子机制,肿瘤个体化医学的基础研究。2005年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划项目”。2004年获得第八届“茅以升北京青年科技奖”。2008年获得第五届“中国青年女科学家奖”。
KhorChieaChuen博士:新加坡基因组研究所课题组负责人(PI),博士、博士后导师。主要从事疾病遗传学研究,在相关领域获得多项研究成果,均发表于New
England Journal of Medicine、Nature
Genetics等高水平国际期刊。获得新加坡国家科学院生物和生物医药科学青年科学家、EMBO青年研究学者等殊荣。研究论文相关信息链接:

早期的靶向治疗药物

血液肿瘤是最早出现靶向治疗药物的疾病领域,10 年前甚至 20
年前,就已经出现了靶向治疗药。

过度表达hnRNP
K通常与恢复不良和低存活率有关,Gallardo说。这一结果证实,转基因小鼠中hnRNP
K的过度表达导致淋巴瘤的发展并降低了存活率。

单抗药物

1997 年 Rituximab 就被批准治疗非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗的靶点是
CD20,CD20
表达在一些免疫细胞表面,包括异常的癌细胞,利妥昔单抗识别并结合到异常癌细胞的
CD20
上,诱发人体的免疫系统对癌细胞产生攻击。利妥昔单抗的成功使得随后几年一大波治疗血癌的单抗药物被批准上市,包括治疗慢性髓细胞淋巴瘤,靶点是
CD52 的 alemtuzumab,治疗霍奇金淋巴瘤以及系统性间变性大细胞淋巴瘤
的靶点为 CD30 的抗体偶联药物 brentuximab vedotin。

研究小组发现,hnRNP
K的致癌潜力源于其调节称为MYC的常见致癌基因的能力,该致癌基因通常与血癌有关。研究结果表明,hnRNP
K在过表达时是一种致癌基因,并且代表了c-MYC活化的新机制,其与迄今为止在其他肿瘤类型中观察到的不同。淋巴瘤患者可能会受益于基于靶向hnRNP
K或c-MYC的更个性化治疗。在这方面,H12O-CNIO血液学恶性肿瘤临床研究部门正在与CNIO的其他研究人员积极合作,致力于开发用于未来临床应用的新型hnRNP
K调节剂。这些研究人员是InsMuoz,RamnCampos-Olivas和SoniaMartnez,他们来自晶体学和蛋白质工程部,光谱学和核磁共振学部,

蛋白酶抑制剂

正常的细胞中含有一种帮助降解蛋白质的酶,称为蛋白酶体,这些蛋白酶体的底物包括负责细胞周期调控、细胞信号、细胞凋亡等的蛋白因子,癌细胞中的蛋白酶体含量通常比正常细胞中高,结果导致癌细胞的增殖速度过快,蛋白酶体抑制剂通过抑制过表达的蛋白酶体来使得细胞进入正常的细胞凋亡程序,2003
年第一个蛋白酶体抑制剂 bortezomib
被批准用于治疗多发性骨髓瘤以及套细胞淋巴瘤。

酪氨酸激酶抑制剂

本世纪初随着人们对血癌分子机制的深入了解,一类新型的药物开始发展壮大,那就是酪氨酸激酶抑制剂,细胞内有多种多样的酪氨酸激酶,这些激酶在细胞生长以及增殖的过程中起到了非常重要的作用,2001
年第一个酪氨酸激酶 imatinib
被批准上市用于治疗慢性髓系白血病。自从它上市以后,CML 的 5
年生存率几乎是以前的三倍。

虽然这些靶向药物在治疗血癌中取得了不错的进步,但是这些前进还远远不够,有很大一部分患者对这些药物治疗无反应,而且即使是在很好发挥作用的病人身上,癌细胞也有可能发展出来抗药性,从而使治疗失效;另一方面服药方式也亟需改善,方便的服药方式可以很好的提高病人服药的依从性,然而化疗药物、单抗药物以及蛋白酶体治疗方法都需要静脉注射,这无疑又增添了病人的负担,因此虽然出现了多种靶向药物,但是还远远不能满足病人的需求,抗血癌药物的研究的脚步还在不断的前进。

血液肿瘤药物的新时代

在过去的 10
年里,有多种类型的治疗血癌的新药上市,得益于对不同类型的血癌的分子生物学机制的了解,靶向治疗药物的范围得到了广泛的扩展。各种血癌之间既有区别又有联系,因此新药中不仅包括专门治疗某一种类型的癌症,还包括“包治百病”的适应症比较广泛的药物。

新一代酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂可以说是靶向药物中人们研究最为彻底的一类,今天 TKI
的发展已经蔚为壮观,在 imatinib 之后,dasatinib、nilotinib、bosutinib
以及 ponatinib 相继上市用来治疗慢性髓细胞白血病以及急性淋巴瘤白血病。

B 细胞受体途径抑制剂

人们发现 B 细胞受体途径 (B-cell receptor pathway,BCR)
在慢性淋巴瘤细胞白血病中是异常的,这在癌细胞的生存和增殖过程中起到了重要的作用,目前两种药物已经上市用来抑制此途径,ibrutinib
用来抑制 BCR 途径中的布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine
kinase),它已经被批准用来治疗套细胞淋巴瘤、CLL 以及一种非霍奇金淋巴瘤;
idelalisib 用来抑制 PI3K
蛋白,被批准用于治疗部分非霍奇金淋巴瘤以及复发的小淋巴细胞淋巴瘤 。BCR
抑制剂已经展现出对 CLL
病人的长效作用,同时副作用也是非常低的,其适应症也扩大到其他多种类型的血癌,包括一些比较罕见的淋巴瘤。

新型的单抗药物

近年来研究者们发现了多种新的癌细胞表面抗原,这些抗原为单克隆药物的开发提供了新的靶点,其中
blinatumomab 是一种具有突破性进展的新型单抗药物,被称为双特异性 T
细胞抗体,它可以同时结合在异常癌细胞的 CD19 抗原以及 T
细胞的受体上,这样抗体就把这两种细胞拉近,T
细胞就可以最大限度的攻击以及摧毁肿瘤细胞。另外两种具有突破性进展的用于治疗
CLL 的是 obinutuzumab 和 ofatumumab,前者是首个被批准的具有 FDA
突破性疗法的药物,后者 2015
年被批准治疗多发性骨髓瘤,是首个被批准用于治疗此病的单抗药物,此单抗的靶点是癌细胞上的
CD38
抗原,对于那些经常发展出抗药性的多发性骨髓瘤病人具有很好的治疗效果。

组蛋白去乙酰化抑制剂

组蛋白去乙酰化酶
抑制剂最早被用来作为控制情绪和抗癫痫的药物,最近几年发现它在治疗骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤方面有令人意想不到的功效,组蛋白去乙酰化是细胞内基因被激活并开始活跃表达的不可缺少的过程,因此可以通过抑制
HDAC
而阻止某种基因的表达,从而抑制癌细胞的生长增殖,促进其死亡。目前有两种
HDAC 抑制剂被批准用于治疗 T 细胞淋巴瘤,这两种药物是 belinostat 和
romidepsin。2015 年另一种 HDAC 抑制剂 panobinostat
被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

口服型蛋白酶体抑制剂

早期被批准的蛋白酶体抑制剂都是通过注射服药的,而 2015
年第一种口服性的蛋白酶体抑制剂 ixazomib
被批准用于治疗多发性骨髓瘤,实际上它是作为三联体药物的一个组成部分被批准的,所谓三联体药物也即三种药物同时给药用于治疗癌症,这种新药很大程度上改善了无进展生存期等临床效果,这种药的突出优点是治疗方便,只需每周服用一次,为口服型联合用药的发展打开了一扇大门。

未来:利用病人自身的免疫系统来更好的治疗

血液肿瘤的治疗的前景非常乐观:酪氨酸激酶抑制剂还在不断的发展,同时人们也在不断地探索各种治疗手段结合的治疗方案,比如
TKI 与单抗药物联合治疗,TKI
与免疫治疗方法联合用药等,另外用于治疗血癌的治疗性抗肿瘤疫苗也在研究之中,展现出良好的治疗效果。单克隆药物的成功促使更多的研究者去发现新型的癌细胞表面抗原,然后制药公司会针对这些抗原开发新型单抗。

方兴未艾的免疫节点抑制剂在治疗多种肿瘤就展现出较大的优势,目前也有不少临床研究正在评估这些药物在治疗血癌方面的效果,而
PD- 1 单抗 nivolumab 最近被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤,临床研究显示有接近
70% 的病人对 nivolumab
的治疗有效,此药对于那些其他药物治疗无效或者复发,以及接受过干细胞移植治疗后复发的患者是一个很好的选择。

我们在其他癌症治疗药物的发展介绍中多次提到过继承细胞免疫细胞疗法:这种疗法先从病人的身体上提取出免疫细胞,然后在体外将特定的癌细胞抗原呈递给免疫细胞,再将处理过的免疫细胞接种回病人体内,这样这些免疫细胞就能更好的识别和杀死这种特异的癌细胞。多项临床研究显示这种继承细胞疗法在治疗多种血癌中展现出非常具有应用价值的治疗效果。根据不完全的统计,目前有超过
400
种治疗血癌的药物正处于临床研究阶段,有这么先进的治疗方法和药物正在研究中,血癌的治疗前景非常的乐观。

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