研究人员发现侵袭性胶质母细胞瘤永生机制的秘密

by admin on 2020年4月11日

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原标题:研究人员发现侵袭性胶质母细胞瘤永生机制的秘密

到目前为止,研究人员一直认为实体瘤的生长来源于以特定表面标志物为特征的癌症干细胞,这些标志物以固定的等级顺序发展。

脑肿瘤干细胞在抵抗治疗、再生肿瘤方面能力很强。神经科学家阿尔伯特·金的研究小组发现了脑肿瘤干细胞中一个新的弱点。

加州大学旧金山分校的研究人员发现,一种名为thert启动子的基因调控子中的突变,是所有人类癌症中第三常见的突变,也是致命脑癌胶质母细胞瘤中最常见的突变,是如何赋予肿瘤细胞“不朽”的,使其不受抑制的细胞分裂为其侵略性生长提供动力。

因此,这种癌症干细胞负责肿瘤进展并产生特定类型的更分化的癌细胞,其命运是预先确定的。在由卫生研究所卢森堡(LIH)领导的一个跨学科联合项目,研究人员现在表明,胶质母细胞瘤的癌细胞

有些脑肿瘤是出了名的难治。不管是手术切除、辐射轰击还是化疗药物渗透,癌瘤总会顽固地复发。最近,美国华盛顿大学医学院科学家通过追踪癌瘤最初的根——癌症干细胞,发现了癌症维持过程中的弱点,以此为标靶,有望把它们连根拔除。相关论文在线发表于6月11日的《细胞·报告》(Cell
Reports)上。

这项发表于2018年9月10日的研究发现,具有TERT启动子突变的患者来源的胶质母细胞瘤细胞依靠一种叫做GABP的蛋白质的特定形式生存。GABP对大多数细胞的运作至关重要,但是研究人员发现,激活突变的TERT启动子的这种蛋白质的特定成分,一种叫做GABP

1L的亚单位,在正常细胞中似乎是可有可无的:使用基于CRISPR的基因编辑来消除这种亚单位会大大减缓人类癌细胞在实验室培养皿中以及当它们被移植到小鼠中时的生长,但是从健康细胞中去除GABP

  • 1L没有明显效果。

“这些发现表明1L亚单位是侵袭性胶质母细胞瘤和许多其他具有叔启动子突变的癌症的有希望的新药靶点,”研究资深作者约瑟夫·科斯特洛博士说,他是UCSF神经肿瘤学研究的领军人物。

永生是癌细胞的重要特征之一。与健康细胞相比,健康细胞分裂的次数受到严格限制,癌细胞可以永远分裂和增殖,在许多情况下,随着分裂的进行,会积累更多的致癌突变。

通常,细胞寿命是由一种叫做端粒的结构决定的,端粒是染色体末端的保护帽,就像鞋带末端的小球一样。每次细胞分裂时,端粒就会缩短,直到最后它们变得太短,无法再保护DNA,这是一个信号,表明细胞已经到了自然寿命的终点,应该像秃顶的汽车轮胎一样退休。

大多数癌症中的肿瘤细胞通过从长寿干细胞中窃取永生的秘密来绕过这一限制,长寿干细胞可以无限期分裂,这要归功于一种叫做端粒酶的端粒延伸酶,这项发现导致了UCSF的伊丽莎白·布莱克本博士获得诺贝尔奖。通常只有干细胞才被允许以这种方式欺骗死亡,但科学家估计,多达90
%的人类癌症激活了端粒酶,许多是通过编码端粒酶复合物的两种基因之一的突变inTERT激活的,这使得它们不受正常细胞限制地生长和扩散。

用阻断端粒酶的药物治疗癌症的努力已被证明对患者来说毒性太大,因为它们干扰干细胞中端粒的维持,例如维持健康血液所需的那些。

但最近的研究表明,50多种人类癌症可能不是由缺陷型vetert基因本身引起的,而是由TERT启动子的突变引起的,TERT启动子是DNA的一个区域,称为转录因子的蛋白质复合物可以影响TERT基因激活的时间和方式。其他研究发现,这些突变使得一种名为GABP的转录因子与TERT启动子结合并激活它,这很奇怪,因为在健康细胞中,GABP和TERT通常彼此无关。

科斯特洛说:「这对我们来说非常有趣。」“你不能创造一种药物来靶向启动子本身,但是如果我们能够确定GABP是如何与这些癌症中突变的启动子结合的,我们可能有一种非常强大的新药靶点。”

科斯特洛的研究小组由研究生安德鲁·曼奇尼和安娜·Xavier –
Magalhaes率领,研究了人类胶质母细胞瘤细胞系和源自晚期胶质母细胞瘤患者的原发肿瘤细胞,并显示细胞突变在tert启动子中产生两个相邻的DNA序列,这为含有四个亚基的特定形式的GABP转录因子复合物提供了完美的着陆点,其中一个亚基是GABP

  • 1L。

研究人员显示,这种含GABP –
1L的GABP形式需要激活和驱动癌症生长,但对健康细胞来说似乎不是必需的。当研究人员使用多种技术,包括基于CRISPR的基因编辑,在实验室培养的胶质母细胞瘤细胞中消除GAPB1L亚单位时,细胞的生长显著减慢。研究人员随后将患者来源的胶质母细胞瘤细胞植入小鼠体内,结果显示,虽然未经编辑的细胞生长迅速,但对动物来说是致命的,而经编辑而缺乏GAPB1L的细胞生长缓慢,而且不那么致命。

科斯特洛说,下一步将是鉴定小分子药物,这些药物可能具有与目前实验中使用的基因编辑类似的效果,这项实验是与伊利诺斯州大学厄巴纳-香槟分校的Pablo
Perez – Pinera博士和克里斯珀斯先驱、加州大学伯克利分校的Jennifer
Doudna博士以及旧金山格拉德斯通研究所合作进行的,格拉德斯通研究所也是加州大学旧金山分校的细胞和分子药理学副教授。

科斯特洛说:「理论上,我们现在所拥有的是一个治疗目标,它并不是特特本身,而是一个在正常细胞中并不重要的TERT开关的关键。」“现在我们必须设计一种治疗分子,它也能做同样的事情。”

总部位于旧金山的我在真理教的日子2一家名为Telo
therametrics的公司,由科斯特洛和前研究生罗伯特·贝尔博士创建,他也是这项研究的合著者,目前正在与制药巨头葛兰素史克(
GSK )合作进行小分子筛选,以找到这样一种分子。

科斯特洛说:「令人欣慰的是,葛兰素史克愿意将他们的大量资源投入这项早期发现。」“对我来说,这真的说明了这个目标对许多不同的人类癌症的承诺。”

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  • 显着积极的实体脑肿瘤 –
    他们的表型特征明显的发育可塑性和比认为限制较少。癌症干细胞,包括它们的后代,能够适应环境条件并经历可逆转化成各种细胞类型,从而改变它们的表面结构。结果意味着靶向癌症干细胞的特定表面结构的新型治疗方法将具有有限的效用。该研究小组已将研究结果发表于自然通讯于2019年4月。

许多脑肿瘤具有顽强的再生能力,追根溯源是因为癌症干细胞,它们能避开治疗,并刺激新的肿瘤细胞生长。科学家发现,某些脑肿瘤干细胞可能有一个致命的弱点。据物理学家组织网报道,华盛顿大学医学院研究人员发现,癌症干细胞必须一直维持着它们的异常生长能力,如果能破坏这一维持过程,就能破坏关键角色癌症干细胞的扩散。

胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤。由于它们的快速增长,受影响者的预后通常很惨淡。许多患者对新的治疗方法抱有希望,该方法利用针对存在于未成熟胶质母细胞瘤细胞亚群表面上的特异性标志物的药物结合抗体。这些抗体

“这一发现有望帮我们攻击那些最致命的脑肿瘤的根。”论文作者、华盛顿大学医学院巴恩斯-犹太医院塞特曼癌症中心医生、神经外科副教授阿尔伯特·金说,“将来很可能要求,一次成功的脑癌治疗要能抑制肿瘤干细胞的生存和自我补充能力。”

  • 药物偶联物结合到表面,然后内化并杀死癌症干细胞。

他们的研究集中在胶质母细胞瘤上。这是一种致命的脑癌,在美国每年约有18000人患此病。确诊后患者的平均生存时间仅有15个月,只有30%的患者活到两年以上。

显着的单元状态转换

近年来,科学家们发现在胶质母细胞瘤及其他肿瘤中,有些癌细胞在对抗治疗上比其他癌细胞更顽强,正是这些细胞能在治疗后更好地重新恢复癌瘤。金说:“这些肿瘤干细胞是癌症的真正‘首脑’,它们指挥并驱使肿瘤造成了大部分伤害。”

然而,现在发表在Nature
Communications杂志上的结果表明,这种方法可能会被误导:我们将实验室中的癌细胞暴露于某些压力因素,如药物治疗或缺氧,Anna
Golebiewska博士解释说,他是初级首席研究员。
LIH肿瘤科的NORLUX神经肿瘤学实验室和该研究的共同第一作者。我们能够证明胶质母细胞瘤细胞能够灵活地应对这些应激因子,并且可以随时将自身转化为具有不同表面标志物的细胞类型。这种可塑性允许细胞适应其微环境并达到有利的环境特异性异质性,使其能够维持和生长,并且最有可能逃脱治疗性攻击。

金和同事发现了一种叫做SOX2的蛋白质,这种蛋白质在脑肿瘤干细胞和身体其他部位的健康干细胞中是活跃的。肿瘤干细胞能通过另一种叫做CDC20的蛋白质,调节细胞合成SOX2蛋白的能力。提高CDC20水平,细胞合成SOX2增加,会提高移植到小鼠体内肿瘤的生长能力。如果去除CDC20,肿瘤干细胞就无法合成SOX2,会降低肿瘤干细胞形成肿瘤的能力。

来自卢森堡,挪威和德国的科学家团队由LIH的Simone P.
Niclou教授领导,他提出其他肿瘤类型的肿瘤细胞也可能不受限定的等级原则的限制,而是可以使其特征适应当前的环境条件。Golebiewska博士说,乳腺癌和皮肤癌也出现了同样的现象。这一观察结果预示,特异性针对癌症干细胞标志物的癌症疗法可能不会在患者身上取得成功。

“在某些肿瘤类型中,缺乏CDC20的肿瘤的生长率要比CDC20水平正常的肿瘤的生长率低95%。”金说。研究人员分析了人类肿瘤样本,他们发现在患胶质母细胞瘤的各类亚型病人中,CDC20含量最高的病人在确诊后生存周期最短。

新发现有助于优化未来的标准治疗方案。在实验室实验中,研究人员能够证明环境因素,如缺氧和肿瘤微环境的信号,可以诱导癌细胞改变其特征。这种微环境,即癌症的直接环境,包括影响肿瘤生长的细胞和分子。Golebiewska博士强调,一旦我们确切了解导致肿瘤细胞可塑性的原因,我们就可以设计出针对可塑性信号的联合疗法,从而改善治疗效果。

目前,金的实验室正在探索抑制脑肿瘤患者CDC20水平的方法,包括RNA干预,以抑制特定蛋白质的合成,这也是临床实验中治疗癌症、病毒感染及其他疾病的一般方法。

合作和资金

该研究是NORLUX神经肿瘤学实验室与LIH其他研究单位和平台之间的合作。来自LIH的研究人员还与他们的长期国家合作伙伴密切合作,他们通过横向研究项目与卢森堡大学卢森堡系统生物医学中心和卢森堡医院中心神经外科紧密联系。此外,该项目还与德国德累斯顿工业大学,德国海德堡大学和挪威卑尔根大学的国际合作伙伴共同开展。这项由不同研究和临床参与者共同完成的研究为该研究提供了一个真正的跨学科维度。

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