骨化三醇能长期服用吗?它和阿法骨化醇有什么不同?药师告诉您

by admin on 2020年3月4日

 骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化、骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。骨质疏松症已经成为严重影响现代社会生活中、中老年群体的生产和生活质量的不容忽视的常见病。一般认为在年龄50岁以上群体,尤其女性人群随着年龄的增长和体内激素水平的改变,骨质疏松症发生比例增长,骨质疏松症发生主要体内钙流失有关。1998-2006年我国完成了世界上最大规模的骨质疏松症调查,调查结果显示:
50岁以上人口有4.13亿,椎体骨折患病率达15%,髋部骨折总患病率200/10万;有近7000万骨质疏松症患者;骨量低下者约2.14亿。此外,长期应用雌激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折率高达37%;糖皮质激素(用于自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊椎炎、炎症性肌病、硬皮病等均伴有免疫异常的患者治疗)对骨的破坏性较大,可使成骨细胞活性下降、破骨细胞活性增强,导致骨量丢失和骨质疏松;还可使肠钙吸收和尿钙重吸收减少,使肌力下降,导致骨折风险升高,产生诱导性骨质疏松症(GIOP)。面对国内庞大的骨质疏松症群体,如何应用活性维生素D进行科学合理的治疗成为现在人们十分关注的热点。

维生素D应用之百年回眸

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关于骨质疏松症药物治疗的必要性

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维生素D是人类不可或缺的一种脂溶性维生素,它可以调节钙、磷吸收,保持骨骼的强健,提高骨密度,儿童缺乏维生素D可导致佝偻病,成人缺乏维生素D可导致骨质软化和骨质疏松。维生素D需经肝脏和肾脏转化才能转化为活性维生素D,在临床上维生素D主要用于预防骨质疏松,而活性维生素D能够促进肠钙吸收,增加肾小管对钙的重吸收,促进骨的形成和矿化,抑制骨的吸收,增加老年人的肌肉力量和平衡能力,降低跌倒和骨折风险,可用于各种骨质疏松的治疗。

基于骨质疏松症的发生主要与机体钙流失有关的认识,目前公认普通维生素D联合钙剂是基本骨健康补充剂,但医学对照研究结果显示常规补充普通维生素D和钙剂对症状的改善和骨折发生率的降低作用有限、绝经后妇女每天补充普通维生素D
800 IU/d或6500
IU/w疗效并不理想,骨密度无明显好转、即使是大剂量也无更多优点。医学研究已经证实人体吸收钙质需要依赖活性维生素D促进吸收,活性维生素D可直接作用于靶点发挥生物活性作用,促进钙的吸收、调节骨代谢、提高肌力和平衡力,以及其他多方面的治疗作用;普通维生素D在体内经过两步羟化(羟化酶存在于肝、肾及多种其他组织),转化为活性维生素D才能起作用。因此,严格地说活性维生素D一种治疗药物而非营养补充剂;临床上使用活性维生素D可降低骨质疏松患者的骨流失速率、跌倒风险和骨折发生率,还对维生素D严重缺乏引发的佝偻病、骨软化具有显著治疗作用。普通维生素D在服用后,吸收受到很大局限,且大量服用还易导致高钙血症和高尿钙,而活性维生素D可避免此类问题。

夏维波教授

人体的皮下储存着很多能够合成维生素D3的原料,我们称之为维生素D3原,在日光的照射下,转化为维生素D3,这些维生素D3进入血液首先被运送至肝脏,被肝脏中的25-羟化酶转化为25-羟基维生素D3,25-羟基维生素D3是维生素D3在肝脏中的主要储存形式,也是血浆中维生素D3的主要存在形式。随后,25-羟基维生素D3随着血液循环被运送到肾脏,被肾脏中的1-α羟化酶转化为1,25-二羟基维生素D3,也就是维生素D3的活化产物骨化三醇,最终被人体吸收利用。

     关于骨质疏松症治疗的基础用药

北京协和医院夏维波教授认为,维生素D和多种疾病包括骨软化症、佝偻病有密切的联系。近100年间,人们逐渐发现,维生素D的作用并非仅局限于骨骼,还与肌肉、免疫、血液、内分泌系统密切相关。1942年,我国学者提出肾性骨营养不良的概念,并在钙与维生素D相关研究领域做出了重要学术贡献。在众多学者的努力下,活性维生素D的研发和应用改变了很多疾病的预后和发展过程,这些疾病包括佝偻病、骨质疏松症、肌少症,还包括跌倒、慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱、风湿免疫性疾病等。因此,维生素D相关的最新基础和临床研究成果值得关注和深入研讨。

维生素D治疗的目标是骨密度保持稳定或增加,没有新发骨折和骨折进展的风险,有临床研究证实,一旦停用维生素D,其疗效会快速下降,骨折风险明显增加,所以维生素D的治疗应至少坚持1年。常规剂量服用骨化三醇总体上是安全的,长期使用时,应在医生或药师的指导下使用,不宜同时补充较大剂量的钙剂,治疗期间应定期监测血钙和尿钙,以免发生高钙血症,治疗过程中如果出现呕吐、头痛、食欲减退等症状,应立即停用,及时就医。在最初3-5年治疗期后,应全面评估患者发生骨质疏松骨折的风险,包括患者的骨折史、身高变化、骨密度变化等。

人类从30岁起皮肤开始衰老而老年人群皮肤血流量也随之减少近40%、50岁以上人群出现肥胖的几率相对较高致使老年人从外界经皮肤所获得的维生素D量明显下降,且体内7-脱氢胆固醇量(维生素D原料)约减少2倍,老年人群器官功能渐趋老化,肾脏转化普通维生素D的能力就会下降,活性维生素D的转换明显降低。但从生理学角度判断:肝脏对25-羟化酶有巨大储备功能,不影响阿法骨化醇羟化,避免了肾功低下导致维生素D转化率不足的问题,目前活性维生素D有两种,一种是阿法骨化醇,一种是骨化三醇。阿法骨化醇血浆峰浓度无明显的波峰和波谷,血浆浓度较长时间维持稳定,使用期间高尿钙发生率较低。阿法骨化醇对糖皮质激素诱导性骨质疏松症(GIOP)能发挥多方面的治疗作用,可有效对抗GIOP的发病机制,增加钙吸收,增加骨矿化和骨修复能力,增强肌力。阿法骨化醇对细胞免疫、体液免疫、受体防御有正向免疫调节作用,可以改善自身免疫性疾病的病情,因此,阿法骨化醇除了具有对继发性骨质疏松的作用以外,对原发的自身免疫疾病也具有治疗作用,可获得额外益处。阿法骨化醇防治原发和继发性骨质疏松症,尤其适合老年人、肾功能不全以及高危人群的使用,目前已成为骨质疏松症治疗的基础用药。

维生素D与肌肉功能的关系及其应用

目前临床上常用的活性维生素D有阿法骨化醇和骨化三醇,其中骨化三醇是维生素D经过肝脏和肾脏两次转化而得到的活性产物,因此骨化三醇无需经过肝肾转化,可以直接发挥作用,可用于肝肾功能不全的骨质疏松患者,而阿法骨化醇则需要经过肝脏代谢才能转化为骨化三醇,适用于肾功能不全而肝功能正常的骨质疏松患者,因此肝功能不全的患者使用阿法骨化醇通常是无效的,必须使用骨化三醇才有效。

美国风湿病学会(ACR)新版指南推荐在补充维生素D时需达到血浆25(OH)D的浓度到30~60
ng/ml,阿法骨化醇用量为0.5~1.0
μg/d;指南要求在开始接受补充激素治疗时,必须同时补充阿法骨化醇和钙剂才能预防骨丢失;强调使用激素应小剂量短疗程,推荐任何使用激素者,不论时间长短,剂量大小,均应联合补充维生素D和钙,才可达到改善骨密度的目的;维生素D剂量越大,骨折发生率越低。

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总之,维生素D是人体必需的脂溶性维生素,骨质疏松的患者需要长期服用,总体安全性和耐受性良好,用药期间应定期监测血钙和尿钙,以免引起高钙血症,骨化三醇和阿法骨化醇都是活性维生素D,骨化三醇不需要转化,可直接发挥疗效,尤其适用于肝肾功能不全的骨质疏松患者,阿法骨化醇需要经肝脏转化才能生成骨化三醇,尤其适用于肾功能不全而肝功能正常的骨质疏松患者。

王连聪   主任医师 教授
浙江大学医学院附属第二医院  放疗科

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中南大学湘雅二医院谢忠建教授指出,维生素D是骨质疏松症的基础治疗药物,不仅对骨骼,对肌肉系统也发挥着重要作用。老年患者是肌力下降的主要人群,因此导致的跌倒风险增加常导致严重后果。证据显示,在改善老年患者肌力方面,补充维生素D对严重缺乏者效果较明显,但对缺乏不严重的患者效果不明显。这种情况下,在维持维生素D营养状况充足的前提下,补充活性维生素D将使患者进一步获益,即增强肌力。另外,钙离子是实现肌肉正常收缩的必要条件,基础研究提示,1,252D3可通过磷脂酶C-γ1通路提高肌管内钙离子浓度,从而增强肌力。有充分证据表明,与安慰剂相比,服用阿法骨化醇1
μg/d
3-9月后能明显增强患者肌力、降低跌倒和骨折风险。另一项研究则显示,服用阿法骨化醇1
μg/d与双膦酸盐合用时疗效更佳,且副作用更小。

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图1 服用阿法骨化醇1 μg/d 3-9个月后跌倒次数减低

参考文献:Dukas L, et al, Osteoporos Int 2005, 16:198-203

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图2 阿法骨化醇1 μg/d 增强阿仑膦酸钠的疗效,新发骨折进一步减少

参考文献:Ringe JD et al, Rheumatol Int 2007, 27:425-434

维生素D及其类似物临床应用共识解读

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李梅教授

北京协和医院李梅教授在解读2018版《维生素D及其类似物临床应用共识》中指出,维生素D及其类似物是防治骨质疏松的基本药物。此外,活性维生素D及其类似物对于佝偻病/骨软化症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和银屑病等皮肤疾病等均有重要的治疗作用。其中,维生素D依赖性佝偻病/骨软化症I型的阿法骨化醇推荐剂量为0.5μg
~1.5 μg/d,PDDR Ⅱ型需要更大剂量;骨质疏松症的阿法骨化醇推荐剂量为0.25μg
~1.0 μg/d;甲状旁腺功能减退症的阿法骨化醇推荐剂量为0.5μg ~4.0
μg/d;CKD-MBD和皮肤疾病等患者使用阿法骨化醇的剂量需要根据患者情况而定。在使用维生素D及其类似物时,应注意定期监测血、尿钙水平,保证治疗的安全性。值得一提的是,活性维生素D因半衰期短,对血、尿钙浓度的影响更容易调整。

活性维生素D在系统免疫病综合诊治中的地位

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何岚教授

西安交通大学第一附属医院何岚教授指出,关注系统性免疫疾病的共患病是改善该类疾病长期预后的关键,而控制炎症正是改善系统性免疫疾病共患病的基础治疗措施之一,因此糖皮质激素的使用不可避免,这导致糖皮质激素性骨质疏松症高发。证据表明,免疫疾病患者普遍存在维生素D缺乏。维生素D缺乏可能是系统性红斑狼疮发病的一个重要环境因素,可能参与了SLE多种免疫异常的发生。因此,维生素D及活性维生素D的补充是免疫疾病综合治疗策略的重要组成部分。临床中,推荐SLE患者常规监测维生素D水平,适当补充维生素D和活性维生素D。一项日本研究评价了接受糖皮质激素治疗的弥漫性结缔组织病患者骨代谢的早期改变,并探索了早期干预的获益。结果显示,用糖皮质激素1周内患者表现出快速、明显的骨吸收,阿法骨化醇1
μg/d联合阿伦膦酸钠35
mg/w治疗则有效阻断了影响骨代谢的病理过程,增加了患者骨密度,减少骨折发生率。

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图3 糖皮质激素治疗24周后,阿法骨化醇1 μg/d联合阿伦膦酸钠35
mg/w显著改善多项骨代谢标志物水平

参考文献:J Bone Miner Metab 34:646–654.

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图4 糖皮质激素治疗6个月时,阿法骨化醇1 μg/d联合阿伦膦酸钠35
mg/w显著改善患者骨密度

参考文献:J Bone Miner Metab 34:646–654.

风湿免疫病相关性骨质疏松诊疗特点

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王吉波教授

青岛大学附属医院王吉波教授指出,2000年时,国外学者提出了免疫异常可导致骨代谢异常的观点。例如,类风湿关节炎的患者骨质疏松的比例是正常人群的2倍,骨折风险增加1.5-2.4倍。激素能有效抗炎,同时也带来GIOP的发生,这一共患病在SLE患者中尤为常见。对风湿免疫疾病患者,在控制治疗原发疾病的同时,应做好骨质疏松防治,减少骨折发生,提高生活质量。其中,钙剂和维生素D类药物是这一类患者的基础治疗药物。

骨质疏松性骨折围手术期干预指南解读

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徐又佳教授

苏州大学附属第二医院徐又佳教授在指南解读中指出,骨质疏松性骨折不同于普通创伤性骨折,而是与骨密度减少、骨微细结构破坏、骨质量下降相关,常见于老年患者。体重异常、长期服用特殊药物或维生素D缺乏等是骨质疏松性骨折的主要危险因素,其他危险因素还包括频繁跌倒、患有多种慢性疾病等。在骨质疏松性骨折患者的围手术期,钙剂和维生素D是基础治疗药物。充分证据显示,活性维生素D(如阿法骨化醇0.5-1
μg/d)可帮助患者钙吸收,增加骨量;同时,通过基因途径和非基因途径的“肌肉-神经调节”机制,预防跌倒的发生。

社区骨质疏松的管理经验分享

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程群教授

复旦大学附属华东医院程群教授对社区骨质疏松的管理分享了经验。她指出,国家卫生健康委发布的中国骨质疏松症流行病学调查结果显示,我国60岁以上人群骨质疏松症患病率高达32%,且知晓率极低。基层医疗卫生机构不仅是骨质疏松症预防宣教、危险因素评估、高危人群筛查的第一道关口,也是与二、三级医院开展全专结合、双向转诊、家庭医生制服务等重要的实施点。跌倒是骨质疏松性骨折的独立危险因素,根据《原发性骨质疏松症诊疗社区指导原则》,跌倒风险筛查和平衡功能及肌力评估是社区的重要工作内容之一。除调整生活方式外,补充钙剂和维生素D是骨质疏松防治的基础治疗策略。证据显示,活性维生素D(如口服阿法骨化醇0.5~1.0
μg/d)对增加骨密度有益,且能增加老年人肌肉力量和平衡能力,减少跌倒的发生率,进而降低骨折风险。

活性维生素D在CKD患者中的应用

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刘文虎教授

北京友谊医院刘文虎教授指出,1,252D水平与肾小球滤过率呈正相关,CKD患者肾功能不全可导致1,252D缺乏,中国CKD患者具有较高的维生素D缺乏或不足发生率。CKD-MBD是CKD患者的常见合并疾病,对患者预后带来不利影响,如增加骨折、心血管事件发生风险等。活性维生素D的补充可为CKD患者带来多重获益。证据显示,阿法骨化醇与骨化三醇、帕里骨化醇疗效相当,用于CKD患者具有以下几点获益:①提高透析前CKD患者的骨密度;②降低eGFR<65
ml/min患者的跌倒风险,增强其肌力和平衡能力;③改善CKD
4-5期患者的蛋白尿状况;④改善CKD
3期患者左心室肥厚和心脏舒张功能;⑤阻止透析患者的血管钙化和肺部感染风险,降低这部分患者的心血管疾病死亡率和全因死亡率。

从最新指南看CKD-MBD患者管理

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李伟教授

山东中医药大学附属医院李伟教授结合指南分享了自己关于CKD患者管理的宝贵经验。她指出,合理管控是
CKD-MBD管理的终点,CKD-MBD患者的生化指标管理应力求综合达标。其中,维生素D缺乏或不足是该类患者的重要生化评估指标之一。证据显示,普通维生素D不能降低CKD、终末期肾病患者的甲状旁腺素水平,但活性维生素D及其类似物对于CKD4-5期严重或不断加重的甲状旁腺增生患者、CKD5D期需要降PTH治疗的患者可显著改善继发性甲状旁腺功能亢进,降低全因死亡率。一项纳入14项研究、194932例透析患者的研究显示,接受任何活性维生素D及其类似物治疗均可显著降低患者的全因死亡率的风险;另外几项研究则证实,阿法骨化醇与骨化三醇降低PTH、控制iPTH的疗效相当。

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图5 对透析SHPT患者,阿法骨化醇与骨化三醇降低PTH疗效相当

参考文献:Kiattisunthorn K, et al. Nephrology 2011;16:277–284.

因此,对CKD患者,合理使用活性维生素D及其类似物十分必要。倡导肾内科加强开展CKD患者的骨健康管理、以及对跌倒和骨折风险的管理。

小结

人类对维生素D的认识经历了漫长历史,如今活性维生素D及其类似物的应用已涉及骨松、骨科、风湿免疫、内分泌、肾内等多个科室的多种疾病领域,启发人类不断思考其新的价值。阿法骨化醇作为一种重要的活性维生素D类似物,越来越多的证据肯定了其在抗骨质疏松、预防跌倒、减少骨折风险,以及风湿免疫疾病、CKD领域的作用和价值。未来,期待活性维生素D及其类似物在相关疾病治疗中更好地发挥其临床应用价值。

(以上内容源自第十届活性维生素D高峰论坛)

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